[发明专利]PEG化的IGF-I变体在神经肌肉病治疗中的应用

说明书

发明领域

本发明涉及聚乙二醇(PEG)化的IGF-I变体在神经肌肉病尤其是肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)的治疗、预防和/或延缓疾病进展中的药物应用。本发明更具体涉及聚乙二醇化的IGF-I变体在制备用于神经肌肉病尤其是肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)的治疗、预防和/或延缓该疾病进展的药物组合物中的应用，其中该聚乙二醇化的IGF-I变体的特征在于其来源于野生型人IGF-I氨基酸序列(SEQ ID NO：1)并且第27、65和68位氨基酸有1或2个氨基酸改变，以使得在第27、65和68位的1或2个氨基酸是极性氨基酸而不是赖氨酸而且PEG被连接到至少一个赖氨酸残基上。

背景技术

神经肌肉病涵盖一系列的疾病，包括神经病(遗传的或是后天获得的)、肌营养不良、ALS、脊髓性肌萎缩(SMA)以及一系列少见肌肉病。神经肌肉病影响到控制随意肌的神经。当神经元变得不正常或死亡时，神经系统和肌肉之间的联系就会中断。结果肌肉会变得无力和消瘦。肌肉无力会导致颤搐、痉挛、疼痛和关节活动障碍。有时候也会影响心脏功能和呼吸功能。进行性肌肉无力有很多原因，可以发生在从婴儿到成人的任何年龄段。

肌营养不良(MD)是神经肌肉病中的一个亚类。MD代表了一个遗传性肌肉病家族。有些类型影响儿童(如迪谢纳肌营养不良)而且在20-30年内是致命的。其他类型出现在成年而且是逐渐进展的。一些肌营养不良的基因已经被鉴定，包括迪谢纳肌营养不良(肌营养不良蛋白基因突变造成)和青少年和成人起病的Miyoshi肌营养不良或是其变异型、肢带肌营养不良2B型或LGMD-2B型(dysferlin基因突变引起)。这些“功能缺失”的基因突变导致肌肉中相关蛋白不能表达从而引起肌肉功能障碍。这些基因突变的小鼠模型是存在的，来源于大自然的自发变异或是相关基因的失活或缺失产生。这些模型有助于检测可能替代肌肉中缺失蛋白质而恢复正常肌肉功能的治疗方法。

神经肌肉病也包括运动神经元病(MND)，其属于归因于中枢神经系统运动神经元破坏和运动神经元通路的退行性改变的一组神经病，而且其不同于其他的由神经元而不是运动神经元破坏引起的神经退行性疾病如帕金森病、阿尔茨海默病、橄榄桥小脑萎缩等。美国国立神经病与卒中研究所(NINDS)认为运动神经元病(MND)是影响身体上部分或下部分神经的进行性、退行性疾病。根据NINDS的观点，有些是遗传的。一般来讲，MND发生在中年。症状可能包括吞咽困难、肢体无力、言语不清、步态异常、面部无力和肌肉痉挛。在这些疾病晚期，呼吸也可能受累。大部分MND的病因是未知的，但是环境、中毒、病毒或遗传等因素均是可疑的病因。MND的分型包括成人脊髓性肌萎缩(SMA)、也称为Lou Gehrig氏病的肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)、也称为SMA1型或称为韦-霍二氏病的婴儿进行性脊髓性肌萎缩(SMA)、也称为SMA2型的中间型脊髓性肌萎缩(SMA2)、也称为SMA3型或Kugelberg-Welander的青少年脊髓性肌萎缩(SMA3)、也称为肯迪尼病或X连锁SBMA的延髓肌萎缩(SBMA)。运动神经元病是一类运动神经元退变和死亡的疾病。运动神经元包括上运动神经元和下运动神经元，其支配随意肌，刺激它们收缩。上运动神经元起自大脑皮层，发出神经纤维穿过脑干和脊髓，而控制着下运动神经元。下运动神经元位于脑干和脊髓，发出神经纤维至肌肉。下运动神经元疾病是指下运动神经元退变性疾病。当下运动神经元退变时，它正常激动的肌纤维变得失去联系而且不能收缩，从而引起肌肉无力和反射减弱。任一类型神经元缺失造成的无力、肌肉萎缩(消瘦)和无痛性肌无力是MND的临床标志。