[发明专利]用于直接亲核步骤的纯化策略

权利要求书

1.用于制备药物S-X的方法，其中通过液相亲核取代，前体个体S-L-M的L-M基团被反应物X代替以形成所述药物S-X和个体L-M，其中

S是靶向性底物；

L是在所述亲核取代反应之前与M共价连接并进一步与S共价连接的离去基；并且

M是与L共价结合的纯化基团，并且具有允许将包含所述纯化基团M的个体与不包含所述纯化基团M的其它个体分开的特征；并且

任选地，其中使S-X进一步反应以得到最终产物S-X′。

2.用于制备和纯化药物S-X的方法，其中通过液相亲核取代，前体个体S-L-M的L-M基团被反应物X代替以形成所述药物S-X和个体L-M，其中

S是靶向性底物；

L是在所述亲核取代反应之前与M共价连接并进一步与S共价连接的离去基；并且

M是与L共价结合的纯化基团，并且具有允许将包含所述纯化基团M的个体与不包含所述纯化基团M的其它个体分开的特征；并且

任选地，其中使S-X进一步反应以得到最终产物S-X′；并且

其中通过使用纯化步骤，选择性地使任何仍包含所述纯化基团M的个体(含M的个体)与不包含所述纯化基团M的个体、优选S-X分开。

3.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述液相亲核取代反应是可溶性负载的。

4.用于从包含S-X、S-L-M和任选的L-M的液相反应混合物中纯化药物S-X的方法，其中

S是靶向性底物；

L是在通过液相亲核取代反应使X与S连接之前与M共价连接并进一步与S共价连接的离去基；并且

M是与L共价结合的纯化基团，并且具有允许将包含所述纯化基团M的个体与不包含所述纯化基团M的其它个体分开的特征；

所述方法通过使用纯化步骤，选择性地使包含所述纯化基团M的个体与S-X分开来纯化所述药物S-X。

5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述亲核反应是在均相中进行的。

6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述纯化基团M包含将M与所述离去基L共价连接的官能团，并且还包含选自以下的纯化成分N：

阳离子、阴离子、两性离子、离子液体基团N；

适于与金属离子形成螯合物的成分N；

或者是S的至少3倍、优选5倍、或甚至10倍或15倍大的成分N；或

可导致含M的个体从反应混合物中沉淀的成分N，所述反应混合物的条件被调节使含M的个体沉淀而S-X保留在溶液中；或

包含能够与互补性的、树脂结合的反应基形成共价键的反应基的成分N；或

包含能够与另一纯化基团P的互补性反应基形成共价键的反应基的成分N。

7.权利要求2-6中任一项的方法，

其中所述纯化步骤包括液相-液相萃取；

其中所述纯化步骤依赖含M的个体对液体萃取相的亲合力，而不包含纯化基团M的个体基本上不可被萃取入所述液体萃取相中；

其中所述纯化步骤依赖含M的个体对“离子液体”液体萃取相的亲合力，而不包含纯化基团M的个体基本上不被萃取入所述“离子液体”液相中；

其中所述纯化步骤包括含M的个体的固相-液相萃取，而不包含纯化基团M的个体保留在所述反应混合物中；

所述方法包括调节所述反应混合物的条件使得所述含M的个体沉淀而不包含纯化基团M的个体保持可溶；

其中所述纯化步骤包括通过尺寸排阻法使含M的个体与不包含基团M的个体分开；

其中所述含M的个体包含在所述纯化基团M上的反应基，并且所述纯化步骤包括使所述含M的个体通过所述反应基与包含互补性反应基的树脂反应，以使所述含M的个体与所述树脂共价连接，然后使含M的个体-树脂产物与不包含纯化基团M的个体分开；或

其中所述纯化分两个步骤进行，第一个步骤是通过反应基使所述基团M与第二纯化基团P共价连接，其中所述基团P包含互补性反应基以及至少一个纯化成分Q。