[发明专利]包含生长因子/两亲性聚合物复合物、阳离子的可溶性盐和有机支持物的成骨组合物

说明书

本发明涉及成骨制剂领域，更具体地涉及属于骨形态发生蛋白(BMP)家族的成骨蛋白的制剂。

骨形态发生蛋白(BMP)是参与骨诱导机制的生长因子。也称为成骨蛋白(OP)的BMP最初于1965年由Urist进行了表征(Urist MR.Science 1965；150，893)。这些从骨密质分离出的蛋白质具有在许多动物中诱导骨形成的能力(Urist MR.Science 1965；150，893)。

BMP以前肽的形式进行表达，后者在翻译后成熟之后，具有104至139个残基的长度。它们彼此之间具有很大的序列同源性并且具有类似的三维结构。特别地，它们具有6个在形成“半胱氨酸结(cysteine knot)”的分子内二硫键中所牵涉的半胱氨酸残基(Scheufler C.2004J.Mol.Biol.1999；287，103；Schlunegger MP，J.Mol.Biol.1993；231，445)。它们中的某些具有还在导致二聚体形成的分子间二硫键中所牵涉的第7个半胱氨酸(Scheufler C.2004 J.Mol.Biol.1999；287：103)。

在其活性形式下，BMP装配成同二聚体，甚至异二聚体，如Israel等人所描述的那样(Israel DI，Growth Factors.1996；13(3-4)，291)。二聚体BMP与BMPR类型的跨膜受体相互作用(Mundy等人，Growth Factors，2004，22(4)，233)。该识别引发尤其牵涉Smad蛋白的细胞内信号传导级联，如此导致靶基因的激活或抑制。

BMP(除了BMP1和3外)对于间充质细胞的分化起着直接或间接的作用，导致它们分化为成骨细胞(Cheng H.，J.Bone and Joint Surgery，2003，85A 1544-1552)。此外，它们还具有趋化性并且诱导增殖和分化。

某些重组人BMP，尤其是rhBMP-2和rhBMP-7，清楚地显示出在人中于体内诱导骨形成的能力并且已被批准用于某些医学应用。因此，将重组人BMP-2(根据国际通用命名为代勃特明-α)配制在以InFUSE的名称(在美国)和以InductOs的名称(在欧洲)进行销售的产品中。该产品被指定用于腰椎的融合和胫骨的骨再生(对于称为骨不连合的骨折)。在用于腰椎融合的InFUSE的情况下，外科手术首先在于用rhBMP-2的溶液浸透胶原海绵，然后将海绵放置入预先植入到椎骨之间的空心支架(LT支架)中。

重组人BMP-7(根据国际通用命名为依托特明-α)具有与BMP-2相同的治疗适应症并且构成了两种产品的基础：用于胫骨的开放性骨折的OP-1 Implant和用于腰椎融合的OP-1 Putty。OP-1 Implant由待接纳在0.9％盐水溶液中的包含rhBMP-7和胶原的粉末组成。然后，将所获得的糊状物在外科手术期间应用在骨折处。OP-1 Putty以两种粉末的形式存在：一种包含rhBMP-7和胶原，另一种包含羧甲基纤维素(CMC)。在外科手术过程中，CMC溶液用0.9％盐水溶液来重构并与rhBMP-7和胶原相混合。将如此获得的糊状物应用在待处理的部位上。

从专利申请US2008/014197中可获知骨诱导性植入物，其由下列构成：包含矿物陶瓷的支持物(支架)，完整地粘结在支持物上的固体膜，和成骨试剂。所述支持物优选地为胶原海绵。所述矿物陶瓷包括钙衍生物，优选地水不溶性矿物基质，例如双相磷酸钙([0024]，第2页)。所述完整地粘结在植入物上的固体膜应当是不可渗透的，以便限制来自周围软组织的细胞的进入以及还防止炎性细胞的进入([0030]，第3页)。这些细胞进入植入物中被描述为可能导致骨生长降低和治疗失败([0007]，第1页)。

该发明集中于给植入物添加膜，以便改善骨发生。

专利申请US2007/0254041描述了以薄片形式的装置，所述薄片包含脱矿质骨基质(DBM)、胶原颗粒和经物理交联的多糖基质。此外，这种植入物还可以包含成骨物质例如生长因子。所述经物理交联的多糖用作脱矿质骨颗粒的稳定剂([0026]，第3页)，基于藻酸盐的该多糖通过添加氯化钙而交联。