[发明专利]哒嗪酮衍生物

说明书

发明背景

本发明的目的是发现一些具有有价值性质的新化合物，特别是那些可用于制备药物的化合物。

本发明涉及抑制、调节和/或调控激酶的信号转导，特别是酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶的信号转导来发挥作用的化合物及其应用，本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物及这些化合物用于治疗激酶诱导的疾病的应用。

特别地，本发明涉及抑制、调节和/或调控Met激酶的信号转导来发挥作用的化合物及其应用。

细胞调节进行的主要机制之一是通过细胞外信号的跨膜传导，从而在细胞内调节生化途径。蛋白磷酸化作用代表了细胞外信号从分子到分子传递，最终导致细胞响应的一个过程。正如多种蛋白激酶和磷酸酶的存在所证明的那样，这些信号转导级联是被高度调控和经常重叠的。蛋白的磷酸化主要发生在丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上，因此将蛋白激酶根据其磷酸化位点的特异性进行划分，即丝氨酸/苏氨酸激酶类和酪氨酸激酶类。由于磷酸化作用是细胞内普遍存在的过程并且由于细胞表型极大地受到这类途径的活性影响，目前认为很多疾病状态和/或疾病源于激酶级联的分子成分的异常激活或功能突变。因此，这些蛋白的特征和能够调节其活性的化合物引起了大量的关注(参见：Weinstein-Oppenheimer等人，Pharma.&.Therap.，2000，8，229-279)。

S.Berthou等人在Oncogene，Vol.23，No.31，第5387-5393页(2004)中描述了受体酪氨酸激酶Met在人的肿瘤形成中的作用和抑制HGF(肝细胞生长因子)的可能性。其中所描述的抑制剂SU11274，一种吡咯-二氢吲哚化合物，有可能适于对抗癌症。J.G.Christensen等人在Cancer Res.2003，63(21)，7345-55中描述了另一种用于癌症治疗的Met激酶抑制剂。H.Hov等人在Clinical Cancer Research Vol.10，6686-6694(2004)中报道了另一种用于对抗癌症的酪氨酸激酶抑制剂。化合物PHA-665752是针对HGF受体c-Met的一种吲哚衍生物。在其中进一步报道了HGF和Met促成多种类型的癌症例如多发性骨髓瘤的恶化过程。

因此，需要合成特异性地抑制、调控和/或调节酪氨酸激酶类和/或丝氨酸/苏氨酸激酶类的信号转导、特别是Met激酶的信号转导的小分子化合物，并且是本发明的目的。

已经发现，本发明的化合物及其盐具有很高价值的药理学特性同时又耐受良好。

本发明特别涉及抑制、调控和/或调节Met激酶的信号转导的式I化合物，涉及包含这些化合物的药物组合物和它们用于治疗哺乳动物Met激酶诱导的疾病和病患(complaint)的方法，如血管生成、癌症、肿瘤形成、生长和增殖、动脉硬化、眼部疾病如年龄诱发性黄斑变性、脉络膜新血管生成和糖尿病性视网膜病变、炎性疾病、关节炎、血栓形成、纤维化、肾小球肾炎、神经变性、银屑病、再狭窄、创伤愈合、移植排斥、代谢性疾病和免疫系统疾病，还有自身免疫性疾病、肝硬化、糖尿病和血管疾病，以及不稳定性和通透性等。

实体瘤，尤其是生长快速的肿瘤，可以用Met激酶抑制剂进行治疗。这些实体瘤包括单核细胞性白血病、脑癌、泌尿生殖系统、淋巴系统、胃邻、喉部和肺部的癌症、包括腺癌和小细胞肺癌。

本发明涉及调控、调节或抑制Met激酶来预防和/或治疗与失控或紊乱的Met激酶活性有关的疾病的方法。特别地，式I化合物也可用于治疗某些类型的癌症。式I化合物还可以用于在某些现存的癌症化学疗法中提供额外的或协同的作用，和/或可用于恢复某些现存癌症化学疗法和放射疗法的效力。

式I化合物还可用于分离和研究Met激酶的活性或表达。而且，它们尤其适用于与失控或紊乱的Met激酶活性有关的疾病的诊断方法。

根据本发明的化合物在异种移植物肿瘤模型中可以显示具有体内抗增殖作用。将本发明化合物施用于患有过度增殖疾病的患者，例如以抑制肿瘤生长、减少与淋巴组织增生疾病有关的炎症、抑制移植排斥或由组织修复引起的神经病学损伤等。本发明化合物适于预防性或治疗性目的。本文所用的术语“治疗”用于指疾病的预防和已有病症的治疗。预防增殖是在明显的疾病发展之前施用根据本发明的化合物来完成，例如预防预防肿瘤生长、预防转移性生长、减少与心血管手术有关的再狭窄等。或者，所述化合物用于稳定或改善患者的临床症状来治疗正在发生的疾病。