[发明专利]具有CB1-拮抗活性的(5R)-1，5-二芳基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲脒衍生物

说明书

本发明涉及药物领域和有机化学领域并且提供了(5R)-1，5-二芳基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲脒类，中间体，制剂和方法。

背景

SR141716A(目前称作利莫那班)和其它CB₁受体调节剂，包括CB₁/CB₂受体亚型选择性受体拮抗剂具有几种潜在的治疗应用，诸如用于治疗如下疾病的药物：精神病，焦虑，抑郁症，注意力缺陷，记忆障碍，认知障碍，食欲障碍，肥胖，成瘾，药物依赖，神经变性疾患，痴呆，张力障碍，肌痉挛状态，震颤，癫痫症，多发性硬化，外伤性脑损伤，中风，帕金森病，阿尔茨海默病，癫痫症，亨廷顿舞蹈病，图雷特综合征，大脑缺血，大脑卒中，颅脑损伤，中风，脊髓损伤，神经炎性病症，斑块硬化，病毒性脑炎，脱髓鞘作用相关病症，疼痛障碍，神经性疼痛，脓毒性休克，青光眼，糖尿病，癌症，呕吐，恶心，胃肠道病症，胃溃疡，腹泻，性功能障碍，冲动控制障碍和心血管疾患(Boyd，2005；Sorbera，2005；Carai，2005；Lange，2004 &2005；Hertzog，2004；Smith，2005；Thakur，2005；Padgett，2005；Muccioli，2005 & 2006；Reggio，2003；Adam，2006；2007)。

EP 1 713 475(首次公布为WO 2005/074920)中披露了外消旋1，3，5-三取代的4，5-二氢-1H-吡唑衍生物作为CB₁受体拮抗剂，包括N-[(哌啶-1-基)-磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒：

EP1713475中的化合物10

然而，发现该化合物和其它披露的化合物在口服给药后在体内CB₁介导的(CP-55，940-诱导的)降血压试验中无活性(ID₅₀＞30mg/kg)(参见下文)。本发明的目的在于研发在口服给药后在体内具有改善活性的1，3，5-三取代的4，5-二氢-1H-吡唑-衍生的CB₁受体拮抗剂或反激动剂。

披露内容

在式(I)的(5R)-1，5-二芳基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲脒衍生物或任意上述化合物的互变体，立体异构体，N-氧化物或药理学可接受的盐中发现了大麻素-CB₁受体的有效和选择性拮抗作用或反激动作用：

-R₁为氢或氟原子，

-R₂表示哌啶基或吡咯烷基，任选基团被一个或两个氟原子或三氟甲基取代，

-R₃为甲基或乙基。

额外的实施方案提供了式(I)化合物的(5R)-对映体中的一种或多种，其中：R₂为哌啶-1-基，在其4-位上被一个或两个氟原子或三氟甲基取代，且R₃为甲基。

在某些实施方案中，本发明还涉及式(I^*)的化合物：

其中符号具有如上所示的含义，该化合物选自：

N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒；

N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒；

N-[(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒；

N-[(4-氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒；

N-[(3-氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒；

N-[(3，3-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒；

N-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒；

N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-乙基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒；