[发明专利]诊断方法

说明书

技术领域

本发明涉及检测个体对他汀类药物引起的肌病的易感性的诊断方法。

背景技术

他汀类药物是通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶从而减少肝脏产生的胆固醇来降低LDL(低密度脂蛋白)胆固醇而广泛使用的药物类别。大规模随机化证据表明他汀类药物治疗可通过每1mmol/L的LDL-胆固醇降低将心脏病发作、中风和再血管化的发生率降低约五分之一¹。使用他汀类药物所实现的益处似乎主要与个体发生这些事件的绝对风险有关，以及与LDL胆固醇降低的绝对量有关。用更强的他汀类药物治疗获得的更多益处导致了使用更高剂量的他汀类药物的趋势。

在少数情况下，他汀类药物可导致伴随肌酸激酶的血液水平升高的肌肉疼痛或无力(即肌病)，在极少数病例中，这可导致肌肉溶解和肌红蛋白释放到循环中(即横纹肌溶解)并有肾衰竭和死亡的危险²。他汀类药物导致肌病的机制尚未知晓，但是它们似乎与血液中的他汀类药物的浓度有关。肌病的发生率在使用标准剂量的他汀类药物(例如每天20-40mg辛伐他汀)的患者中只有每年约1/10000，³但在使用更高剂量的他汀类药物(例如每天80mg辛伐他汀)的患者中这种危险增加(可能约10倍)⁴。同时使用某些可相互作用而使血浆他汀类药物水平上升的药物也增加肌病的发生率。例如，同时给予吉非贝齐已被发现使几种他汀类药物的他汀药物消除曲线下的面积(AUC)增加2-4倍并使发生肌病的风险增加很多倍。^5，6同时使用环孢霉素和伊曲康唑以及其他抑制CYP3A4酶的药物已被证明可使血浆他汀类药物的暴露增加数倍，并已将它们与肌病联系起来。^7，8这些清楚的关联已经导致在他汀类药物的标签上警告不得同时使用特定他汀类药物剂量和某些其他药物(尤其是吉非贝齐、环孢霉素和伊曲康唑)²。

这些相互作用被认为在他汀类药物与同时给予的药物共用相同的代谢途径时发生。吉非贝齐与他汀类药物的相互作用已被假定是经由UGT葡糖苷酸酶基因或经由几种CYP基因介导的。^5，7几种他汀类药物(包括洛伐他汀、辛伐他汀和阿伐他汀)主要经由CYP3A4酶代谢，并且已经得出了如下结论：这些他汀类药物发生的大多数临床上重要的药物-药物相互作用都可归因于同时使用了作为CYP3A4的强效抑制剂或底物的试剂。⁷普伐他汀不经由CYP基因代谢，但其血浆水平可受到参与其转运消除的基因影响。尽管罗苏伐他汀代谢似乎不依赖CYP系统，然而已知其若干种临床上重要的药物相互作用。例如，当罗苏伐他汀与环孢霉素结合时，罗苏伐他汀的AUC增加7-11倍，并且已经表明环孢霉素对有机阴离子转运多肽C的抑制可降低罗苏伐他汀的肝摄取。⁹

已经研究了20多种基因对他汀类药物的药代动力学的影响。^4，10对于这些基因中的5种(SLCO1B1，CYP3A5，CYP2C9，ABCG2，ABCC2)，至少一个小型研究已报道了它们与血浆他汀类药物水平的关联。SLCO1B1基因编码有机阴离子转运蛋白OATP1B1，已知该蛋白影响多种药物的肝摄取和胆汁排泄。体外研究表明大多数他汀类药物和他汀酸是SLCO1B1转运蛋白的底物，¹¹尽管已经表明该蛋白对被认为主要通过被动注入吸收的亲脂性他汀类药物(例如辛伐他汀和洛伐他汀)的肝摄取的贡献较小。¹²本发明人进行的文献检索发现，已经发表了14篇关于SLCO1B1基因对他汀类药物(大部分涉及普伐他汀或罗苏伐他汀)药代动力学的影响的独立报告。虽然并非全部研究都得到了统计上显著的结果，并且之前还未对这些研究进行过联合分析，但是对他汀类药物药代动力学的典型影响与由吉非贝齐或强效CYP3A4抑制剂的同时使用所产生的若干倍增加相比要小得多。因此，尚不清楚他汀类药物血浆水平的这种不同是否与他汀类药物相关肌病的风险具有很大的相关性。