[发明专利]碘普胺的新制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及碘普胺的制备方法，更具体地说，涉及通过使用式(19)的5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸(2，3-二乙酰氧基丙基)酰胺氯化物与式(20)的5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸[(2，3-二羟基-N-甲基丙基)-(2，3-二乙酰氧基丙基)]二酰胺作为中间体的碘普胺的制备方法。

[式19]

[式20]

根据本发明，可以通过简单地结晶式(19)的中间体，容易地除去在碘普胺的制备过程中产生的导致碘普胺的纯度降低的bismer副产物，而不需要另外的纯化步骤除去所述bismer副产物，最后，能够以高收率获得高纯度的碘普胺。

背景技术

在器官及其相邻组织之间的X射线吸收差异小的内脏器官的检查中，使用具有不同吸收率的“造影剂”增大X射线吸收的差异。存在两种类型的造影剂，即吸收X射线良好的阳性造影剂和传送X射线良好的阴性造影剂，并且根据检查目的可以使用专用类型。

下式(1)的碘普胺已经广泛地用作X-射线的造影剂。碘普胺的制备方法公开在美国专利No.4,364,921(Schering Corporation，Germany)和韩国专利No.10-0286639中。

[式1]

美国专利No.4,364,921公开了三种碘普胺的制备方法。其中之一显示在下述反应路线1中。

[反应路线1]

根据上述反应路线1，式(1)的碘普胺是通过如下步骤制备的：在二甲基甲酰胺溶剂中，式(2)的5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸二氯化物与甲氧基乙酰氯反应，生成式(3)的5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸二氯化物；再在二甲基甲酰胺溶剂中，在碱性物质的存在下，使式(3)的化合物依次与2，3-二羟基丙胺和2，3-二羟基-N-甲基丙胺反应。

然而，经由下述反应路线2的途径，在根据上述反应路线1通过使式(3)的化合物与2，3-二羟基丙胺反应来制备式(4)的5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸(2，3-二羟基丙基)酰胺氯化物的步骤中，再次向式(4)的化合物中进一步加入2，3-二羟基丙胺，形成大量bismer副产物，即式(5)的5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸-N，N′-二(2，3-二羟基丙基)二酰胺。

[反应路线2]

因此，为了获得高纯度的碘普胺，应当除去不可避免地产生的式(5)的bismer副产物。在根据反应路线1的方法中，可以经由使用大量若干有机溶剂的许多结晶和过滤步骤除去所述bismer副产物。然而，根据反应路线1的方法必须应用许多纯化步骤，变得更繁琐，最终，存在产量和收率降低的缺点。

在美国专利No.4,364,921中公开的其它两种方法是基本上属于相同构思下的方法，如在反应路线3和4中所示。

[反应路线3]

[反应路线4]

在上述反应路线3和4中，与改性待反应的官能团一起，作为原料的式(7)的5-硝基间苯二甲酸单甲酯依次与2，3-二羟基-N-甲基丙胺和2，3-二羟基丙胺反应。在这些方法中，存在防止产生下式(6)的化合物的优点，下式(6)的化合物是一种可以经由与反应路线1和2类似的途径，通过进一步加入2，3-二羟基-N-甲基丙胺形成的bismer副产物。

[式6]

然而，这些方法需要许多步骤来改良待反应的官能团以及需要许多过滤和干燥步骤来纯化几乎每个步骤中的中间体。因此，与反应路线1的制备方法类似，它们不能避免低产量和低收率，在工业应用中具有严重困难的缺点。

因为涉及如上所述的常规方法的那些难题，存在通过有效地除去bismer副产物，以高收率制备高纯度碘普胺的经济的方法的迫切需要。

发明内容

[技术目的]

本发明的目的是提供一种通过引入新的中间体以高收率制备高纯度碘普胺的经济的方法，以便解决常规方法中的上述问题，比如产生大量的bismer副产物、收率的损失和低产量，同时除去所述bismer副产物。

本发明的另一个目的是提供在碘普胺的制备过程中用作中间体的新化合物。

[技术手段]