[发明专利]制备5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1H-吡咯-3-甲酰胺的方法

权利要求书

1.一种制备式(I)的5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1H-吡咯-3-甲酰胺的方法：

其中R₁和R₂独立地表示氢、卤素原子、烷基、环烷基、芳基、芳酰基、羧基酯、氰基或硝基，该方法包括：

(e)在路易斯酸存在下，将其中R₁和R₂如上定义的式(II)的吡咯：

与乙酰氯反应；

(f)将所得到的其中R₁和R₂如上定义的式(III)的化合物：

与N，N-二甲基甲酰胺的二烷基乙缩醛反应，

(g)将所得到的其中R₁和R₂如上定义的式(IV)的烯胺酮：

与胍或其盐反应，然后，

(h)在酸性条件下，水解所得到的其中R₁和R₂如上定义的式(V)的化合物的氰基，

以得到如上述定义的盐形式的式(I)的酰胺；和，如果需要，

在碱性条件下将所得到的盐转化为游离碱。

2.如权利要求1定义的制备式(I)的5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1H-吡咯-3-甲酰胺的方法，其中该方法包括：

-在酸性条件下，水解权利要求1定义的式(V)的化合物的氰基，和，然后如果需要，

在碱性条件下将所得到的权利要求1定义的式(I)的酰胺的盐形式转化为游离碱。

3.根据权利要求1或2的方法，还包括将权利要求1定义的式(I)的甲酰胺转化为药学可接受的盐。

4.式(III)的化合物：

其中R₁和R₂如权利要求1定义。

5.制备权利要求4定义的式(III)的化合物的方法，该方法包括在路易斯酸存在下将权利要求1定义的式(II)的吡咯与乙酰氯反应。

6.式(IV)的化合物：

其中R₁和R₂如权利要求1定义。

7.制备权利要求6定义的式(IV)的化合物的方法，该方法包括用N，N-二甲基甲酰胺的二烷基乙缩醛处理权利要求1定义的式(III)的化合物。

8.式(V)的化合物，

其中R₁和R₂如权利要求1定义。

9.制备权利要求8定义的式(V)的化合物的方法，该方法包括将权利要求1定义的式(IV)的化合物与胍或其盐反应。

10.根据权利要求1或权利要求5的方法，其特征在于，在路易斯酸例如三氯化铝或四氯化钛存在下，在无水有机溶剂例如二氯甲烷中，在-5℃-0℃的温度冷却下或在室温下操作，用乙酰氯进行式(II)化合物的酰化以得到式(III)的化合物。

11.根据权利要求1或权利要求7的方法，其特征在于，在室温至回流温度的温度下，在有机溶剂例如甲苯、苯、二氯乙烷或二甲基甲酰胺中，使用N，N-二甲基甲酰胺的二烷基乙缩醛例如二甲基乙缩醛或二异丙基乙缩醛进行权利要求1定义的式(III)的化合物向权利要求1定义的式(IV)的烯胺酮的转化。

12.根据权利要求1或权利要求9的方法，其特征在于，在80℃-130℃的温度下，在有机溶剂例如乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或二甲基甲酰胺中通过与胍、盐酸胍或碳酸胍反应进行权利要求1定义的式(IV)的化合物向权利要求1定义的式(V)的化合物的转化。

13.根据权利要求1的方法，其特征在于，在冰乙酸或三氟乙酸和浓硫酸中，任选在水存在下，在室温至120℃的温度下进行权利要求1定义的式(V)的腈衍生物在酸性条件下的水解，以得到权利要求1定义的式(I)的甲酰胺。

14.根据权利要求3的方法，其特征在于，将该盐溶于适当的溶剂例如二甲亚砜，加入碱例如氨水、氢氧化钠或氢氧化钾，在水中搅拌适当的时间，滤出作为沉淀的游离碱，来进行权利要求1定义的式(I)的甲酰胺的盐在碱性条件下转化为游离碱。