[发明专利]组合抗癌剂

说明书

与相关申请的交叉引用

本申请要求2008年2月29日提交的美国临时专利申请号61/032,831，的权益，所述美国临时专利申请的全部公开内容通过引用并入本文。

发明领域

本发明涉及通过施用硫蒽酮(Lucanthone)和至少一种抗代谢药在哺乳动物中治疗癌症的方法。本发明还公开了包含硫蒽酮和至少一种抗代谢药的药物组合物和试剂盒。

发明背景

硫蒽酮是一种硫代呫吨酮(thioxanthione)。硫蒽酮在20世纪30年代和40年代被发现并开发用于在人中治疗血吸虫病。在20世纪50年代和60年代，硫蒽酮被用于在全世界治疗血吸虫病患者，并取得了极佳的安全性记录。

硫蒽酮还具有抗肿瘤活性。Hirschberg et al.(J.Natl.Cancer Inst.(1959)22，567-579)第一次研究了硫蒽酮的体外抗肿瘤活性。随后，NationalCancer Institute针对60种细胞系的组测试了硫蒽酮的体外抗肿瘤活性。研究结果显示，硫蒽酮针对在μM浓度下测试的所有细胞系具有体外抗肿瘤活性。GI50(50％生长抑制所需的浓度)、TGI(100％生长抑制所需的浓度)和LC50(细胞蛋白质减少50％所需的浓度)的范围相对较窄，表明细胞系对硫蒽酮的敏感度变化不大。

浓度3μg/mL的硫蒽酮也显示在HeLa细胞中增强X-射线损伤，这可能通过抑制辐射后修复过程来实现的。硫蒽酮的辐射敏化效应依赖于暴露时间并且是可逆的。硫蒽酮抑制拓扑异构酶II和脱嘌呤(apurinic)/脱嘧啶(apyrimidinic)(AP)内切核酸酶(导致DNA修复抑制)的能力可能解释了硫蒽酮的抗肿瘤活性和辐射敏化剂活性。

Leeper et al.(Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.1978Mar-Apr；4(3-4)：219-27)研究了硫蒽酮在CHO细胞中的辐射敏化效应，他们指出：5μg/mL或更高浓度的硫蒽酮以时间依赖性方式降低CHO细胞累积和修复低于致死量(sublethal)的辐射损伤的能力，无论所述药物是在辐照之前还是之后存在。发现硫蒽酮的辐照敏化效应在去除所述药物后是可逆的。Durand etal.(Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.1980Nov.；6(11)：1525-30)进行了相似的观察，他们在中国仓鼠V-79细胞中研究了硫蒽酮的作用。4μM浓度的硫蒽酮显示将烷化剂替莫唑胺针对MDA-MB231乳腺癌细胞的细胞毒活性增强了两倍。

大量研究者使用小鼠、大鼠和仓鼠模型，研究了硫蒽酮针对多种肿瘤的抗肿瘤活性。在由Hirschberg(Antibiotics.New York：Springer Verlag；(1974)3，274-303)综述的这些研究中，硫蒽酮显示抑制测试的肿瘤中约一半的生长，而不具有任何可辨别的应答模式。还在National Cancer Institute(NCI)，在小鼠模型中针对大量肿瘤测试了硫蒽酮。在这些研究中，硫蒽酮以多至600mg/kg的剂量，按照多种时间表，被皮下或腹膜内施用。使用作为对照百分比测量的平均肿瘤重量或中间存活时间作为端点。在这些研究中，硫蒽酮显示出针对被测试的肿瘤中约30％的抗肿瘤活性。

硫蒽酮是脱嘌呤/脱嘧啶(AP)内切核酸酶的一种可口服的小分子抑制剂。对AP内切核酸酶的抑制导致DNA中脱碱基位点(abasic site)的累积，所述脱碱基位点被转化为致死的双链断裂，导致肿瘤细胞对烷化剂和辐射的敏化。因为抗代谢药如培美曲塞(Pemetrexed)也已知在DNA中生产脱碱基位点，所以对利用硫蒽酮和抗代谢药二者的癌症组合疗法存在需要。

发明内容

本发明涉及通过硫蒽酮和至少一种抗代谢药的同时或相继施用，在哺乳动物中治疗癌症的方法。本发明还提供了包含硫蒽酮和至少一种抗代谢药的药物组合物和试剂盒。