[发明专利]PEG化的重组人生长激素化合物

权利要求书

1.药物组合物，该药物组合物包含适合的药物赋形剂并且还包含人体内临床有效量的重组人生长激素(rhGH)PEG化的前药缀合物，其中PEG通过自身可水解(自动裂解)的暂时连接体与rhGH连接；所述的前药缀合物的特征在于：

(1)：缀合物的GH活性小于不含PEG的天然生长激素的5％；并且

(2)：连接体自动水解速率是体内半衰期为10小时至600小时的速率。

2.权利要求1的药物组合物，其中自动水解速率是体内半衰期比相应的hGH PEG化的前药缀合物的体外半衰期短至多5倍的速率。

3.权利要求2的药物组合物，其中体内半衰期比相应的hGH PEG化的前药缀合物的体外半衰期短至多3倍。

4.权利要求2或3的药物组合物，其中体内半衰期比相应的hGH PEG化的前药缀合物的体外半衰期短至多2倍或几乎相同。

5.权利要求1至4中任意一项的药物组合物，其中组合物是用于皮下施用、肌内施用或静脉内注射的组合物。

6.权利要求1至5中任意一项的药物组合物，其中PEG化的前药中每个生长激素分子的总PEG载量总计至少25kDa。

7.前述权利要求中任意一项的药物组合物，其中前药缀合物具有化学结构(A)：

其中

HN-rhGH表示与暂时连接体连接的rhGH残基；

R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基；

PEG表示与暂时连接体连接的PEG化的残基；

n＝1或2；并且

X选自C1至C8烷基或者C1至C12杂烷基。

8.权利要求7的药物组合物，其中权利要求7的结构(A)中的式(I)的部分结构，其是

选自：

9.权利要求7的药物组合物，其中权利要求7的结构(A)中的式(II)的部分结构，其是

选自：

10.权利要求7的药物组合物，其中权利要求7的式(A)中的PEG-X是式III的PEG-W：

其中PEG-W选自：

11.权利要求1至6中任意一项的药物组合物，其中前药缀合物结构是：

12.权利要求1至6中任意一项的药物组合物，其中前药缀合物结构是：

其中

PEG和NH-rhGH具有权利要求7中所示的含义；

R选自氢、甲基、乙基、丙基和丁基；并且

X选自C1至C8烷基或者C1至C12杂烷基。

13.前述权利要求中任意一项的药物组合物，其中连接体体内自动裂解速率是体内半衰期为20至300小时的速率。

14.前述权利要求中任意一项的药物组合物，其中连接体体内自动裂解速率是体内半衰期为20至150小时的速率。

15.前述权利要求中任意一项的药物组合物，其中连接体体内自动裂解速率是体内半衰期为30至100小时的速率。

16.前述权利要求中任意一项的药物组合物，其中连接体体内自动裂解速率是体内半衰期为30至75小时的速率。

17.临床有效量的权利要求1至16中任意一项的药物组合物，其用于治疗人GH相关疾病的方法。