[发明专利]交联聚合物基质，特别用于施用活性物质

说明书

本发明的主题是作为活性物质载体使用的交联聚合物基质，并且可以在人体或动物体内局部应用。本发明特别涉及这种聚合物基质，其在体内使用部位经数小时或数天的时间段延缓地释放所结合的活性物质，并且其与此同时在体液中溶解，从而不必将其清除。

包埋到在基质中是为了使活性物质经较长时间在体内释放的已知方法。对此的前提是适合的网状物，以便延缓或者甚至完全避免在基质内的扩散。为了保障经数小时的释放，经常使用水凝胶。

水凝胶，例如选自形成凝胶的多糖如藻酸盐，是一般已知的并且在文献中有很多描述。

藻酸盐是藻酸的盐，其尤其含有作为单体的古洛糖醛酸。

单一的聚合物链借助多价的阳离子交联，其中所述阳离子与不同聚合物链的古洛糖醛酸形成离子键。

例如DE 10 2004 019 241 A1描述了可注射的交联和非交联的藻酸盐及其在医学和美容外科中作为用于体积和缺损填充的填充材料的用途，例如用于修整褶皱。其描述了，通过注射另外的介质，将所述阳离子从与聚合物链的结合中挤压出，并由此溶解交联的方法，可以将所注射的藻酸盐在需要下于使用部位再度溶解。作为这样的所注射的藻酸盐却不能自行溶解。

DE 103 23 794 A1涉及用于制备大型的、特别是相对厚(例如1cm或者更厚)的基于藻酸盐的型体的方法。该型体显示高的湿强度，并且可以切割成薄片作为美容的皮肤涂层或者医学的创伤涂层使用。此外，其使用于口服、含服或鼻腔应用。

此处涉及坚固的，但难溶解的凝胶。

用于藻酸盐经控制的交联的方法描述于DE 697 07 10 475 T2。建议通过调节在藻酸盐中交联的量，控制其特性如粘度、弹性、强度等。

DE 37 21 163 A1涉及用于眼科药物制剂的载体材料。建议藻酸盐凝胶作为载体材料。凝胶形成，即交联，在此于体内通过分开施用藻酸盐和交联剂于眼睛并且于眼睛原位形成凝胶的方法进行。

WO 2007/135114 A1描述了水凝胶构成的微囊，其中作为胶凝聚合物组分使用由阴离子多糖构成的混合物，例如藻酸盐和聚氨基葡糖的寡糖衍生物。所获得的囊也作为活性物质载体使用。不涉及自行溶解。

为了使水凝胶作为活性物质载体可以经较长时间在体内释放活性物质，其必须如上所述也如现有技术所描述地交联。否则其将在水性(生理)环境下强烈的膨胀，并且丧失其屏障功能，导致所述活性物质在短时间内释放。例如历经数小时的延缓的、逐渐的释放是非交联的水凝胶无法保障的。

胶原凝胶和明胶凝胶也是已知的，其与反应物质如戊二醛共价交联，以便限制膨胀。从这种凝胶中释放经数小时进行。然而这样的凝胶的制备方法很少适用于基于肽的蛋白质活性物质，因为其在交联中可能会受损。此外，这样的共价交联的凝胶仅可有限地被侵蚀，并因此治疗期间保留在施用位置，这可能导致必须将其去除从而防止副作用。

专业人士已知三种水凝胶生物侵蚀的可能：化学水解共价键、酶促分解和在溶剂中溶解，其中溶剂(例如水)解除聚合物链之间的相互作用。

在共价交联的凝胶的情况下，作为机制仅考虑化学或酶促分解。但是常见的共价键相对于简单的化学水解通常十分的稳定；在活的生物体中作为生物催化剂考虑一系列的酶，它们使这种反应也在生理条件下进行。共价交联的水凝胶也可以在活的生物体中分解，但是该过程或者耗时很长，或者其与在施用部位相应的酶的存在相关。

前述交联的水凝胶是不适用于本发明的目的的。所述共价交联水凝胶是不适合的，因为根据本发明，基质应该在几小时内溶解，另外还应该是可应用于易于触及的身体区域的，例如仅存在少量酶的眼睛表面。

因此作为适合的侵蚀机制仅考虑基质的溶解。溶解的定义一般理解为固体在与溶剂接触后逐渐地“分解”，其中作为用于本发明的溶剂基于应用优选考虑水性系统。但是交联凝胶在这种条件下不溶解，而仅是膨胀。膨胀理解为凝胶形成物(例如聚合物链)的各分子之间的距离通过溶剂分子的嵌入而增大。在此，凝胶如前述的藻酸盐可以不在常规的意义下溶解，因为成凝胶分子聚集在结点上。结点理解为，在凝胶中凝胶形成物的分子通过交联剂聚集的位置。为了溶解交联的水凝胶，必须去除或使该交联剂失活，以便溶解所述结点。

如果将结点看作为二价或多价配体(＝交联剂)与受体(＝凝胶形成物的键位)的组合，以下可能性或它们的组合可设想用于使交联剂失活并由此重新溶解这种凝胶：

a)通过第二个体外受体减小配体对受体的亲和性