[发明专利]GnRH相关化合物的组合物及制备方法

说明书

相关申请

本申请要求2008年5月7日提交的美国临时专利申请序列号61/051,038的35U.S.C.§119(e)下的权益，所述公开全文援引加入本文。

技术领域

本发明总体涉及GnRH相关化合物的组合物及其制备方法。

背景技术

促性腺激素释放激素(GnRH)是在视丘下部的神经血管末端中合成的神经内分泌肽。GnRH与脑垂体前叶促性腺细胞的膜上的特异性受体选择性地结合，以刺激促性腺激素、黄体生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)的合成与释放。LH和FSH分别刺激性甾族化合物的性腺生成和配子发生。由于其治疗性激素依赖性疾病例如前列腺癌、卵巢癌和乳房癌的能力，GnRH类似物已受到了相当的关注。GnRH类似物通常可以分类为激动剂或拮抗剂。当激动剂以治疗剂量使用时，GnRH激动剂可以刺激LH和FSH的产生。GnRH拮抗剂竞争性地阻断GnRH受体，以抑制生物活性的LH、FSH以及由此生成的性激素。

因为GnRH类似物的治疗益处，需要提供适于口服给药、注射给药以及其他给药形式的GnRH类似物的药物组合物。

发明内容

本发明提供包含治疗有效量的一种或多种GnRH拮抗剂，和足量的用于降低所述GnRH拮抗剂的胶凝的至少一种抗胶凝剂的组合物。根据本发明，可以通过合成和/或分离GnRH拮抗剂，来实现降低胶凝。可选地，降低胶凝可以通过在制剂中使用本文所描述的抗胶凝剂来完成。在一些实施方案中，至少一种抗胶凝剂为中链脂肪酸盐或中链脂肪酸的酯、醚或衍生物，并且具有约4至约20个碳原子的碳链长度。在一些实施方案中，抗胶凝剂为表面活性剂。在一个实施方案中，抗胶凝剂为中链脂肪酸的盐，并且具有约8至约14个碳原子的碳链长度。在另一个实施方案中，至少一种抗胶凝剂选自以下组中：辛酸钠、癸酸钠和月桂酸钠。在一个实施方案中，至少一种表面活性剂为聚山梨酯。

根据本发明的一些实施方案，在存在共溶剂系统的情况下，以使GnRH拮抗剂的胶凝的发生率降低的方式制备GnRH拮抗剂。在另一个实施方案中，共溶剂系统包括水和至少一种与水混溶的溶剂。

在一些实施方案中，GnRH拮抗剂为Acyline。在另一个实施方案中，GnRH拮抗剂选自以下组中：阿巴瑞克(Abarelix)、西曲瑞克(Cetrorelix)、地加瑞克(Degarelix)、加尼瑞克(Ganirelix)、及它们的药学上可接受的盐、及其组合。

在本发明的另一个方面，提供了制备GnRH拮抗剂的方法。该方法包括在存在共溶剂系统的情况下制备GnRH拮抗剂，以降低GnRH拮抗剂的胶凝。在一个实施方案中，在制备GnRH拮抗剂的最后步骤期间使用共溶剂系统。

根据本发明的一些方面，提供了一种或多种GnRH拮抗剂的组合物的制备方法。所述方法包括将GnRH拮抗剂与一种或多种抗胶凝剂混合，其中至少一种抗胶凝剂为中链脂肪酸盐、或中链脂肪酸的酯、醚、或衍生物，并且具有约4至约20个碳原子的碳链长度，或者为表面活性剂。

附图说明

以下附图构成本发明说明书的一部分并被包括以进一步说明本发明的某些方面。通过参考这些附图中一个或多个并结合本文给出的具体实施方案的详细描述可以更好地理解本发明。

图1为描述制备不同acyline批次的表。

图2显示不同acyline批次在丙二醇中的9％和16.7％的acyline样品的外观。

图3显示不同acyline批次在水中的0.5％和1％的acyline样品的外观。

图4(a)显示不同acyline批次的5mg和10mg剂量的acyline微乳剂的外观

图4(b)显示微乳剂的制剂。

图5图示说明含有1％和0％吐温80的0.1mg/mL的acyline样品的胶凝的对比结果。

图6图示说明含有5mg/mL、1mg/mL、0.1mg/mL和1％吐温80的0.1mg/mL的acyline样品的胶凝的对比结果。

图7图示说明含有1％和1mg/mL吐温80的0.1mg/mL和0.01mg/mL的acyline样品的胶凝的对比结果。

图8图示说明含有0.1％、0.5％和1％吐温80的0.01mg/mL的acyline样品的胶凝的对比结果。

图9图示说明癸酸钠的浓度和acyline的胶凝之间的相互关系。

图10(a)说明微乳剂1-55％Capmul MCM的制剂。图10(b)说明微乳剂2-45％Capmul PG-8的制剂。图10(c)说明微乳剂3-55％Capmul MCM C10的制剂。