[发明专利]用松弛素治疗与急性心力衰竭相关的呼吸困难

说明书

相关申请

本申请要求了于2009年3月27日提交的美国临时专利申请No.61/164,333、于2008年12月8日提交的美国临时专利申请No.61/201,240、于2008年8月28日提交的美国临时专利申请No.61/190,545和于2008年5月16日提交的美国临时专利申请No.61/127,889的35U.S.C.119(e)项下的利益，将所有这些临时专利申请全文引入本文作为参考用于所有目的。

领域

本公开物涉及在受急性失代偿性心力衰竭(acute decompensated heartfailure)症状困扰的人类个体中治疗代偿失调的方法。本文所述的方法利用松弛素的施用。

背景

急性心力衰竭(AHF)或急性失代偿性心力衰竭(ADHF)包含种类繁杂的一组障碍，其通常包括呼吸困难(呼吸短促)、水肿(液体潴留)和疲劳。例如，因充血性心力衰竭恶化而出现呼吸短促的患者将落入AHF患者组中。然而，AHF的诊断是很困难的，尽管这种病症高度流行并且伴有较大的发病率和死亡率，但对最佳治疗仍不能充分定义。围绕治疗的困难首先为缺少疾病的明确定义。术语“急性失代偿性心力衰竭”广泛代表了新的或恶化的呼吸困难、疲劳或水肿的症状或体征，其导致住院或非预定的医疗护理。这些症状与左心室功能的潜在恶化一致。有时将“急性心力衰竭”定义为在无既往心力衰竭史和以前功能正常的患者中心力衰竭症状或体征的发作。这是不常见的AHF诱因，特别是在无伴随的急性冠状动脉综合征的患者中。AHF更频繁地发生于具有以前已确定的心肌功能障碍(收缩性或舒张性)的患者中，例如在相对稳定一段时间后呈现症状或体征恶化的充血性心力衰竭(CHF)患者中(Allen和O′Connor，CMAJ 176(6)：797-805，2007)。因此，AHF可以在无既往CHF史的情况下发生、基于既往CHF患者(功能性)的病理生理起因或者是既往CHF患者(结构性)的解剖学原因的结果。因此，AHF可以是功能性和/或结构性疾病。

对代偿失调的急性触发物的鉴别以及心脏充盈压和心输出量的非侵入性特征是控制的关键。可以使用利尿药、血管舒张剂、连续气道正压通气和正性肌力药(inotrope)来缓解症状。然而，目前尚无可用的已在中期临床结果中表现出(在大的前瞻性随机临床试验中)提供显著改善的治疗AHF的物质。

根据医疗保险与医疗补助管理中心(the Center for Medicare andMedicaid Administration)，AHF是单个最昂贵的入院诊断。AHF每年造成一百万次以上的住院，并且六个月内再次住院高达50％。年死亡率接近50％(对于那些具有纽约心脏病学会分类III级或IV级症状的患者)。一般而言，初次住院期间的非侵入性医疗护理、再入院之前的次佳治疗和患者不服从治疗强烈促成高的再入院率。在入院前具有典型AHF症状的50％患者接受的治疗相比于初次咨询时他们的健康护理提供者所给予的治疗没有改变(McBride等人，Pharmacotherapy 23(8)：997-1020，2003)。

虽然传统上AHF被视为一种与钠和水潴留以及左心室(LV)功能障碍相关的障碍，但是现在还将其理解为与神经激素活化相关(Schrier等人，The New England Journal of Medicine 341(8)：577-585，1999)。如上所示，AHF的临床综合征特征在于出现与液体在肺间质和肺泡腔内快速蓄积相关的呼吸困难，其是由快速升高的心脏充盈压(心源性肺水肿)引起的。更具体而言，AHF也可表现为不伴有肺水肿的左心室充盈压升高和呼吸困难。最常见的是由于左心室收缩或舒张功能障碍引起，伴有或不伴有额外的心脏病状如冠状动脉疾病或瓣膜异常。另外，在无心脏病的情况下由于肺毛细血管楔压升高，许多病症或事件能引起心源性肺水肿，包括重度高血压(特别是肾血管性高血压)和重度肾脏疾病。