[发明专利]蛋白酶稳定化的、酰化胰岛素类似物

权利要求书

1.酰化的、蛋白酶稳定化的胰岛素，其中，所述蛋白酶稳定化的胰岛素形式上由非蛋白酶稳定化的胰岛素(母体胰岛素)组成，其中至少一个疏水性氨基酸被亲水性氨基酸取代，且其中所述取代是在所述非蛋白酶稳定化的胰岛素(母体胰岛素)的一个或多个蛋白酶裂解位点内部或与其紧密相邻处，和其中这种蛋白酶稳定化的胰岛素任选还包含一个或多个其它突变，条件是所述稳定化的胰岛素仅有一个赖氨酸残基，且其中酰基部分与所述蛋白酶稳定化的胰岛素的赖氨酸残基或N-末端位置相连接。

2.根据前述权利要求所述的酰化的、蛋白酶稳定化的胰岛素，其中所述非蛋白酶稳定化的胰岛素中的至少两个疏水性氨基酸被亲水性氨基酸取代。

3.根据前述权利要求中的任一项所述的酰化的、蛋白酶稳定化的胰岛素，其中所述酰基部分与所述蛋白酶稳定化的胰岛素的赖氨酸残基相连接。

4.根据前述权利要求中的任一项所述的酰化的、蛋白酶稳定化的胰岛素，其中所述酰基部分与所述蛋白酶稳定化的胰岛素的A链N-末端残基的氨基相连接。

5.根据前述、可能的权利要求中的任一项所述的酰化的、蛋白酶稳定化的胰岛素，其中所述蛋白酶稳定化的胰岛素选自：A8H，B25N，B27E，desB30人胰岛素；A14E，A18L，B25H，desB30人胰岛素；A14E，A21G，B25H，desB27，desB30人胰岛素；A14E，B1E，B25H，B27E，B28E，desB30人胰岛素；A14E，B1E，B25H，B28E，desB30人胰岛素；A14E，B1E，B27E，B28E，desB30人胰岛素；A14E，B1E，B28E，desB30人胰岛素；A14E，B16H，B25H，desB30人胰岛素；A14E，B25H，desB30人胰岛素；A14E，B25H，B26G，B27G，B28G，desB30人胰岛素；A14E，B25H，B27E，desB30人胰岛素；A14E，B25H，desB27，desB30人胰岛素；A14E，B25H，B29R，desB30人胰岛素；A14E，B28D，desB30人胰岛素；A14E，B28E，desB30人胰岛素；B25N，B27E，desB30人胰岛素；A14E，A21G，B16H，B25H，desB30人胰岛素；A14E，A21G，B25H，B26G，B27G，B28G，desB30人胰岛素；B25H，desB30人胰岛素；A21G，B25H，desB30人胰岛素；A14E，A21G，B25H，desB30人胰岛素和A14E，A21G，B25H，desB27，desB30人胰岛素。

6.根据前述权利要求中的任一项所述的酰化的、蛋白酶稳定化的胰岛素，其中与所述蛋白酶稳定化的胰岛素相连接的酰基部分的通式为Acy-AA1_n-AA2_m-AA3_p-(I)，其中n为0或1-3的整数；m为0或1-10的整数；p为0或1-10的整数；Acy是包含约8-约24个碳原子的脂肪酸或脂肪族二酸；AA1是中性的线形或环状氨基酸残基；AA2是酸性的氨基酸残基；AA3是中性的、含亚烷基二醇的氨基酸残基；AA1、AA2和AA3在所述式中出现的顺序可独立地相互交换；AA2可沿着所述式出现几次(例如Acy-AA2-AA3₂-AA2-)；AA2可沿着所述式独立(不同的)出现几次(例如Acy-AA2-AA3₂-AA2-)；Acy、AA1、AA2和/或AA3之间的连接基为酰胺(肽)键，其形式上可通过除去Acy、AA1、AA2和AA3各自的氢原子或羟基(水)获得；且与蛋白酶稳定化的胰岛素连接可从式(I)的酰基部分的AA1、AA2或AA3残基的C-末端或式(I)部分存在的AA2残基的侧链之一开始。

7.根据前述、可能的权利要求中的任一项所述的酰化的、蛋白酶稳定化的胰岛素，所述酰化的、蛋白酶稳定化的胰岛素是以上说明书中明确提到的化合物中的任何一种。