[发明专利]用环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4基}甲酰胺治疗银屑病或者银屑病关节炎

说明书

本申请要求2008年3月24日提交的美国临时申请号61/070,514的权益，其全文并入本文作为参考。

1.技术领域

本发明提供通过单独或者与其它治疗相结合施用环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺(基本上不含其(R)对映异构体)来治疗、预防和/或控制银屑病的方法。

还提供通过单独或者与其它治疗相结合施用环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺(基本上不含其(R)对映异构体)来治疗、预防和/或控制银屑病关节炎的方法。本发明还提供包含特定量的环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺的药物组合物和制剂形式，其适合在治疗、预防和/或控制银屑病或者银屑病关节炎的方法中应用。

2.背景技术

2.1银屑病和银屑病关节炎

银屑病是以角质形成细胞和内皮肤细胞的过度增殖以及炎症细胞堆积(例如激活的T细胞)为特点的慢性自身免疫性炎症性皮肤病。Griffiths CE，J.Eur.Acad.Dermatol.Venereol.2003，17 Suppl 2：1-5；Creamer JD等，Clin.Exp.Dermatol.1995，20(1)：6-9。此外，最近有证据表明在银屑病的发病过程中包含自然杀伤细胞(NK)和NK T细胞，因为这些细胞产生伽玛干扰素(IFN-γ)，其已经显示在银屑病角质形成细胞增殖中起重要作用。Bos JD等，Br.J.Dermatol.2005，152(6)：1098-107。

临床上银屑病的主要症状是皮肤上有灰色或者银色鳞片，红斑下面有炎症。提出的病理途径的核心是细胞因子、趋化因子，以及由激活的角质形成细胞、树状细胞、嗜中性粒细胞和NK T细胞产生的其它炎症介质，认为它们诱导角质形成细胞增殖和淋巴细胞迁移。Creamer JD等，Clin.Exp.Dermatol.1995，20(1)：6-9；Bos JD等，Br.J.Dermatol.2005，152(6)：1098-107；Bowcock et al.，Nat.Rev.Immunol.2005，5(9)：699-71。在银屑病皮肤损伤中前炎症介质升高，包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、IL-8、IL-12、IFN-γ和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)。LaDuca JR等，Dermatol.Clin.2001，19(4)：617-35；Duan H等，J.Dermatol.Sci.2001，26(2)：119-24；Gottlieb et al，J.Immunol.2005，175(4)：2721-9。而且，在银屑病损伤中观察到了抗炎细胞因子IL-10低的表达水平。Asadullah K等，Curr.Drug Targets Inflamm.Allergy.2004，3(2)：185-92。

因为除IL-10减少外，银屑病的发病机理涉及至少TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-8和IL-12的上调，PDE4抑制剂在治疗银屑病过程中可以提供疗效。

银屑病关节炎是一种累及皮肤、关节、肌腱附着位点、韧带和筋膜的慢性炎症性关节炎状况。Gladman，Current Opinion in Rheumatology，″Current concepts in psoriatic arthritis，″2002，14：361-366，和Ruddy et al，Rheumatology，第2卷，第71章，第1071页，第6版，2001。银屑病关节炎通常与银屑病有关。Id.Approximately 7％of patients with psoriasis develop psoriatic arthritis.The Merck Manual，448(第17版，1999)。

银屑病关节炎可能表现为多种临床形式。有五个常见的银屑病关节炎形式：末端指关节的关节炎、破坏性关节炎、与类风湿性关节炎无法区别的对称性关节炎、不对称性少关节型关节炎和脊柱关节病。Ruddy et al，第1073页。在60-80％的患者中银屑病出现在银屑病关节炎发作之前。关节炎和银屑病偶尔同时出现。皮疹可能在关节病之前。