[发明专利]具有脲结构的新型噻吩二胺衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及一种作为药物有用的具有脲结构的新型噻吩二胺衍生物或其盐。该衍生物具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性，期待可以用作组蛋白去乙酰化酶抑制剂有效的疾病的预防及/或治疗剂。另外，该衍生物还兼具对小梁细胞的形态变化作用及降眼压作用，作为与房水循环及/或眼压相关的疾病的预防及/或治疗剂也是有用的。

背景技术

真核生物的染色体DNA卷绕在核心组蛋白即组蛋白H2A、H2B、H3、H4等上，形成称为核小体的基本结构。另外，通过该核小体结构集合而形成染色质结构。组蛋白的翻译后修饰与该染色质结构的构成密切相关，作为所述翻译后修饰，已知乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等。

例如，一般认为组蛋白的乙酰化与基因的转录诱导、复制、修复等有关。

该组蛋白的乙酰化可以通过组蛋白乙酰化酶(以下称作“HAT”)及组蛋白去乙酰化酶(以下称作“HDAC”)可逆地控制。

通常认为如果抑制该HDAC，则由HAT引起的组蛋白的乙酰化亢进，接着基因的转录诱导、复制、修复等被激活，可能预防及/或治疗与细胞增殖、老化等相关的各种疾病，例如癌、自身免疫疾病、神经变性疾病、感染症等(非专利文献1、专利文献1、专利文献2)。

作为HDAC抑制剂的代表例，已知具有细胞周期停滞作用、转化细胞的正常化及分化作用等的丁酸(非专利文献2)，具有细胞周期停滞作用、分化诱导(induction of differentiation)作用等的微生物代谢产物即曲古抑菌素A(Trichostatin A)(非专利文献3、非专利文献4、非专利文献5)，具有细胞增殖抑制作用的微生物代谢产物即Trapoxin(非专利文献6、非专利文献7)等。

另外，眼内的房水循环与眼压密切相关，该房水循环被抑制时，对眼压有很大影响。该房水循环被阻碍时，眼压上升，可以引起青光眼、高眼压症等与眼压有关的疾病。

通常，房水通过血浆成分的过滤和主动运输产生，其大部分由小梁流出通路流出眼球外。即，通过使用药剂等使小梁细胞的形态变化，能够减弱房水流出阻力，使房水流出亢进，从而可以预防及/或治疗与眼压相关的疾病。

例如，作为使小梁细胞的形态变化、使房水流出亢进的药物，已知有作为肌动蛋白聚合抑制剂的latrunculin A、作为肌球蛋白轻链激酶(MLCK)抑制剂的H-7、作为Rho激酶抑制剂的Y-39983(专利文献3、专利文献4)等。

另一方面，专利文献5及专利文献6公开了具有噻吩二胺结构的化合物作为肿瘤细胞增殖抑制剂。但是，尚未有关于具有脲结构的新型噻吩二胺衍生物的具体记载。

专利文献1：日本特开2005-272419号公报

专利文献2：日本特表2006-517532号公报

专利文献3：国际公开第97/30701号说明书

专利文献4：国际公开第00/09162号说明书

专利文献5：国际公开第2005/030704号说明书

专利文献6：国际公开第2005/030705号说明书

非专利文献1：蛋白质 核酸 酶Vol.51.No.14(2006)

非专利文献2：J.Biol.Chem.，254，1716-1723(1979)

非专利文献3：Cancer Res.，47，3688-3691(1987)

非专利文献4：Exp.Cell Res.，177，122-131(1988)

非专利文献5：J.Biol.Chem.，265，17174-17179(1990)

非专利文献6：J.Antibiotics，43，1524-1534(1990)

非专利文献7：J.Biol.Chem.，268，22429-22435(1993)

发明内容

具有脲结构的新型噻吩二胺衍生物或其盐的合成研究及与其衍生物的药理作用相关的研究是一个非常有趣的课题。

本发明人等对具有新型化学结构，即，具有脲结构的新型噻吩二胺衍生物或其盐的合成进行研究，成功创制出多种新型化合物。

进而，研究了上述衍生物或其盐的药理作用，结果本发明人等发现上述衍生物或其盐具有HDAC抑制活性，作为HDAC抑制剂有效的疾病的预防及/或治疗剂有用。另外，进一步研究的结果，发现上述衍生物或盐还兼具对小梁细胞的形态变化作用及降低眼压作用，作为与房水循环及/或眼压相关的疾病的预防及/或治疗剂有用，从而完成了本发明。

即，本发明涉及一种下述通式(1)表示的化合物或其盐(以下称作“本发明化合物”)及含有它们的药物组合物。