[发明专利]喹唑啉衍生物和治疗方法无效

专利信息
申请号: 200980118829.9 申请日: 2009-03-27
公开(公告)号: CN102083801A 公开(公告)日: 2011-06-01
发明(设计)人: 克雷格·E·马斯;罗杰·滕格 申请(专利权)人: 康瑟特制药公司
主分类号: C07D239/94 分类号: C07D239/94;A61K31/517;A61P35/00
代理公司: 北京市柳沈律师事务所 11105 代理人: 贾静环
地址: 美国马*** 国省代码: 美国;US
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摘要:
搜索关键词: 喹唑啉 衍生物 治疗 方法
【说明书】:

相关申请

本申请要求美国临时专利申请61/157,549(于2009年3月4日提交)和美国临时专利申请61/040,647(于2008年3月28日提交)的优先权。将每个申请的全部内容引入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及新的喹唑啉衍生物以及其药学可接受的盐。本发明还提供包含本发明化合物的组合物以及该组合物在治疗能通过抑制细胞表面酪氨酸受体激酶来进行有益治疗的疾病和症状的方法中的用途。

喹唑啉衍生物,其在4-位上具有苯胺基取代基、在7-位上具有烷氧基取代基以及在6-位上具有烷氧基取代基,喹唑啉衍生物尤其是记载于US 5,770,599、US 5,747,498、EP 1,110,953、EP 817,775和US 6,476,040中。这些衍生物中的其中一种衍生物,厄洛替尼(erlotinib),其化学上已知为[6,7-二-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基-苯基)-胺和N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺。

厄洛替尼是酪氨酸激酶的抑制剂,尤其是EGF受体酪氨酸激酶的抑制剂。在美国和欧洲厄洛替尼已获批准在当至少一种前期化学疗法失败之后,用来治疗局部恶化或转移的非小细胞肺癌(NSCLC)。在美国厄洛替尼也已获得批准和吉西他滨组合用于治疗转移胰腺癌。进行临床实验以研究单独使用厄洛替尼或其与其他用于治疗不同的癌症的试剂组合使用的用途,所述不同的癌症包括非小细胞肺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、头颈癌、脑癌、膀胱癌、肉瘤、前列腺癌、黑素瘤、子宫颈癌、实体瘤、星形细胞瘤、乳腺癌、胰腺癌、多形性成胶质细胞瘤(glioblastoma multiform)、肾脏癌、消化道癌/胃肠癌、肝癌、妇科癌、CNS肿瘤、胸腺瘤和胃癌。厄洛替尼也被认为对于治疗良性皮肤增生(牛皮癣)或良性前列腺肥大(BPH)是有用的。

最经常报告的发生在服用厄洛替尼的患者身上的副作用包括但不局限于疹、腹泻、食欲缺乏、疲劳、消化不良、恶心、感染、口腔炎、瘙痒、皮肤干燥、结膜炎、发热、抑郁、咳嗽、头痛以及肝功能测试异常(参见FDA的特罗凯(Tarceva)标注,网址为:http://www.fda.gov/cder/foi/label/2007/021743s0071bl.pdf)。

酪氨酸激酶抑制剂(例如厄洛替尼)的疗效在一定程度上和接受该药物的患者是否是吸烟者或是否曾经吸烟有关。这可能部分是由于吸烟者或曾吸烟者的酪氨酸激酶抑制剂的代谢作用与非吸烟者相比更快。Lynch TJ等,N Engl J Med 2004,350:2129-2139;Pao W等,Proc Natl Acad Sci U S A 2004,101:13306-13311;Marchetti A等,J Clin Oncol 2005,23:857-865;Shigematsu H等,J Natl Cancer Inst 2005,97:339-346;以及Pham D等,J Clin Oncol 2006,24:1700-1704。

因此,尽管厄洛替尼具有良好的活性,但仍持续需要新的化合物来治疗上述疾病和病症。

定义

术语“改善”和“治疗”可互换使用,皆是指降低、抑制、减弱、减小、停止或稳定疾病的发展或进展(例如本文说明的疾病或病症),减轻疾病的严重性或改善疾病相关的症状。

“疾病”是指破坏或干扰细胞、组织或器官正常功能的任何症状或病症。

应该认识到的是,取决于合成中所用的化学原料的来源,合成的化合物中存在一定的天然同位素丰度(isotopic abundance)差异。因此,厄洛替尼的制剂中会固有地含有少量的氘化同位素异数体(isotopologues)。尽管存在这样的差异,但是天然丰度稳定的氢同位素的浓度相对于本发明化合物的稳定同位素取代的程度而言较小,且是微不足道的。参见如Wada E等,Seikagaku 1994,66:15;Ganes LZ等,Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol 1998,119:725。

在本发明化合物中,未被具体指定为特定同位素的任何原子代表该原子任何稳定的同位素。除非另外声明,当具体指定一个位置为“H”或“氢”时,应该理解的是该位置具有的氢是其天然丰度的同位素混合物(isotopic composition)。除非另外声明,当具体指定一个位置为“D”或“氘”时,应该理解为此位置的氘的丰度至少是氘的天然丰度的3340倍,氘的天然丰度为0.015%(即,至少含有50.1%的氘)。

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