[发明专利]制备3,6-二氢-1,3,5-三嗪衍生物的方法

说明书

3，6-二氢-1，3，5-三嗪衍生物在治疗与胰岛素抵抗综合症相关的病理病况中显示出了药理性质。许多专利描述了3，6-二氢-1，3，5-三嗪衍生物的制备方法。例如，在US3287366中描述了带有如下结构的二氢-三嗪类的合成方法：

该合成方法包括将单取代的双胍类与醛或酮在存在酸的条件下在升高的温度下反应。

专利JP48064088描述了带有如下结构的二氢-三嗪类化合物的合成方法：

该类似的合成方法同样包括在酸性条件下加热。

专利JP54014986描述了带有如下结构的二氢-三嗪类化合物的合成方法：

类似地，该方法要求在酸性条件下加热。

专利申请WO 01/55122描述了如下结构的二氢-三嗪类化合物的合成方法：

该合成方法涉及将单取代的双胍类与缩醛，半缩醛，缩酮，半缩酮，醛或酮在存在酸的条件下在升高的温度下反应。

在已公开报道的制备方法中常见的是需要升高的温度，如果使用低沸点的原料则需要回流条件或高压，并要采用酸。本发明的目的在于发现一种新的在周围环境条件下进行的反应，并且采用便宜的起始原料。

这将节约能源以及提高制备方法的安全性。

出人意料的是，已经发现，式I的化合物可以在不存在或在存在选自K₂CO₃，NaHCO₃，NaOMe，Na₂CO₃，哌啶，吗啉的碱的条件下，优选在-5至80℃的温度，在周围压力下制备得到。

更优选的是，所述反应在-5至60℃的温度，在周围压力下进行。

本发明涉及制备通式I的化合物及其药学盐、互变异构体和立体异构体的方法，

其中，

R是甲基，苯基，4-羟基苯基或4-甲氧基苯基，

所述方法特征在于：

将式II的化合物及其盐：

与式III的化合物：

R-CHO  III

其中R如上所定义，

在极性溶剂或溶剂混合物中，在存在或不存在无机碱和/或有机碱的条件下反应，所述碱选自K₂CO₃，NaHCO₃，NaOMe，Na₂CO₃，哌啶和吗啉。

所述溶剂选自水，甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，2-丁醇，异丁醇，叔丁醇，N，N-二甲基甲酰胺或溶剂的任意组合。

所述碱特别优选NaOMe或哌啶。

所述溶剂特别优选甲醇，异丙醇，或水和甲醇的混合物。

式II化合物的浓度为0.1mol/L至4mol/L。式III化合物的浓度为式II化合物的1当量至10当量。

所述碱为式II化合物的0.5当量至10当量。

式I化合物还可以是其溶剂合物及其药学可用的衍生物。

术语“化合物的溶剂合物”是指通过相互之间的吸引力将惰性溶剂分子加合到化合物上所形成的化合物。例如，溶剂合物是单水合物或二水合物或醇合物。

术语“药学可用的衍生物”是指，例如，本发明化合物的盐以及所谓的前体药物化合物。

术语“前体药物衍生物”是指被例如烷基或芳基，糖或寡肽修饰的式I化合物，其在生物体内迅速裂解，从而形成本发明的活性化合物。

上述术语还包括本发明化合物的可生物降解的聚合物衍生物，例如，在Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所描述的。

式I还包括了所述化合物的互变异构形式。

其中R为甲基的式I化合物的互变异构形式为：

优选的制备式I化合物的方法涉及其中R为甲基或4-羟基苯基的化合物，最优选R为甲基的化合物。

如果使用N，N-二甲基双胍盐酸盐作为离析物，则所述方法在存在碱的条件下进行。

如果使用N，N-二甲基双胍(碱)作为离析物，则所述方法在不存在碱的条件下进行。

最优选地，反应在甲醇中，在-5至20℃的温度，使用NaOMe作为碱进行。

最优选的是制备式I化合物及其药学盐、互变异构体和立体异构体的方法，

其中，R是甲基，

所述方法特征在于：

将式II的化合物：

与式III的化合物

R-CHO  III