[发明专利]用于治疗骨丢失的方法和组合物

说明书

相关申请

本申请要求于2008年3月24日提交的美国临时申请号61/039028，和于2009年1月29日提交的美国临时申请号61/148313的优先权利益。所有上文提及的优先权申请的内容在此整体引入作为参考。

发明背景

骨丢失的特征在于骨组织的结构退化，这可以导致骨脆性和对骨折的易感性增加。骨丢失与许多疾病相关，包括骨质疏松症、骨关节炎和类风湿性关节炎。

在类风湿性关节炎(RA)中，例如在放射照片上的骨伤害不仅呈现为侵蚀，而且还呈现为关节周围的骨质疏松症。[1]存在关于抑制炎症以避免RA中骨伤害的重要性的数据。通过几个随机化对照临床试验的结果，有效抗炎治疗已显示减少关节侵蚀的进展。[4-6]破骨细胞的炎性活化与两个特征都有关，[2，3]并且使用唑来膦酸二膦酸盐(bisphosphonatezoledronic acid)抑制破骨细胞活性已显示减少侵蚀的进展[3]。

少数研究已提示抗TNF疗法可能具有预防一般骨丢失的能力。例如，抗肿瘤坏死因子(抗TNF)疗法的抗炎作用已显示显著减少RA患者中的放射照相的关节伤害进展。[4-6]还存在抗炎治疗减少泛化的骨质疏松症的证据。[7-9]

由于其在评估早期RA中的炎性骨累及中的灵敏性，已推荐定量手骨测量。[10]然而，仅少数研究已检查抗炎治疗(包括抗TNF疗法)对RA中的手骨丢失的作用。[9，11，12]在采用定量超声(QUS)的一项研究中，抗TNF疗法的使用对关节周围的骨具有正面作用。[11]然而，仅执行了一个随机化对照试验，其中与安慰剂相比较泼尼松龙(每日7.5mg)的抗炎作用显示不仅显著减小放射照相的关节伤害的速率，还显著减小手骨丢失的速率。[12]然而，除其抗炎作用外，泼尼松龙还已知引起骨质疏松症。[12]同样，仍需要用于治疗骨丢失特别是手骨丢失的治疗剂。

发明概述

本发明提供了用于治疗受试者中的骨丢失例如减少和/或预防骨丢失的方法，其包括给受试者施用TNFα抑制剂，例如抗体或其抗原结合部分。在一个实施方案中，治疗受试者手中的骨丢失。在一个实施方案中，治疗皮质手骨丢失。

在一个实施方案中，受试者具有与骨丢失相关的病症。在一个实施方案中，受试者具有骨质疏松症。在一个实施方案中，受试者具有骨关节炎。在另外一个实施方案中，受试者具有类风湿性关节炎(RA)。在一个实施方案中，受试者具有骨质疏松症和RA。

在本发明的一个实施方案中，TNFα抑制剂与另外试剂组合施用。在一个实施方案中，TNFα抑制剂与氨甲蝶呤组合施用。在另一个实施方案中，TNFα抑制剂与抗再吸收试剂(antiresorptive agent)组合施用，所述抗再吸收试剂例如阿仑特罗、阿仑特罗加上维生素D3、伊本膦酸钠、利塞膦酸钠、含钙的利塞膦酸钠、唑来膦酸、降钙素、雌激素和雷洛昔芬。在另外一个实施方案中，TNFα抑制剂与骨形成试剂组合施用，所述骨形成试剂例如甲状旁腺激素例如特立帕肽。

在一个实施方案中，施用TNFα抑制剂用于治疗骨丢失的受试者可以就具有骨丢失和/或处于具有骨丢失危险中进行选择。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者中的手骨丢失的方法，其包括选择具有手骨丢失或处于具有手骨丢失危险中的受试者，并且给受试者施用TNFα抑制剂，从而治疗手骨丢失。在另一个实施方案中，本发明的方法对先前选择为具有骨丢失或处于具有骨丢失危险中的受试者执行。

本发明还提供了用于预测骨丢失包括但不限于手骨丢失的方法。本发明提供了可以用于预测受试者中的骨丢失例如手骨丢失的指标。例如，受试者的年龄和/或CRP水平可以用于预测受试者中的手骨丢失。