[发明专利]包含泊沙康唑晶体形式的药物组合物

说明书

发明领域

本发明涉及包含作为活性药物成分泊沙康唑的晶体形式Y的药物组合物。药物组合物可用于治疗或预防真菌感染。

发明背景

泊沙康唑(CAS登记号171228-49-2；CAS名称：2，5-脱水-1，3，4-三去氧-2-C-(2，4-二氟苯基)-4-[[4-[4-[1-[(1S，2S)-1-乙基-2-羟基丙基]-1，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-三唑-4-基]苯基]-1-哌嗪基]苯氧基]甲基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-D-苏-戊糖醇)，其用以下通式(I)表示

其是已知的抗真菌药。目前可商购获得的是先灵公司，Kenilworth，NJ的商品名为的口服混悬剂(40mg/ml)。

WO95/17407和WO96/38443公开了具有通式(I)的化合物及其在治疗真菌感染中的用途。

在WO02/80678中公开了包含泊沙康唑、至少一种非离子表面活性剂和稀释剂的例如以液体混悬剂形式的药物组合物。WO02/80678也描述了以混悬剂使用的泊沙康唑是被微粉化的，例如通过微流体化以获得范围约1000nm至约1800nm的范围的具体粒度，以获得改善的生物利用度。泊沙康唑的固体溶液，其可被以片剂或胶囊形式提供，公开于美国专利5,972,381；其他通过将泊沙康唑与非离子表面活性剂和稀释剂混合或制粒被制备成胶囊或片剂制剂的药物组合物，公开在美国专利5,834,472中。泊沙康唑的局部用形式，例如，洗剂、乳霜、软膏剂、或指甲油被公开在美国专利4,957,730(来自)中。在接受终端蒸汽灭菌时稳定的包含泊沙康唑的可注射的药物混悬剂公开在WO2005/117831中。

如上文提及的，WO95/17407和WO96/38443公开了具有通式(I)的化合物。但是，在随后提交的欧洲专利申请98951994.7、目前的EP1021439B1的诉讼期间，申请人已声明这些出版物中所公开的方法仅导致式I化合物为无定形固体。

多晶型是涉及一个分子出现不同晶型的现象。相同分子有不同的结晶结构，并且有独特且不同的物理性质，像熔点、XRPD图谱、IR光谱和溶解度特性的数种不同的晶体形式。这些多晶型物因此是构成结晶的化合物有着相同分子式的不同的固体形式，但是，它们可能有着独特的有优势的物理性质，其可能对加工和/或制备药物制剂的能力有直接的影响，像流动性，以及溶解度、稳定性和溶出性质这些物理性质，这些性质可能对药物制剂稳定性、溶解度、溶出和生物利用度具有直接的影响。

泊沙康唑的三种多晶体形式，命名为晶体形式I、II和III，其在WO99/18097中被描述与表征。晶体形式II和III被发现在所研究的条件下不稳定，因此考虑将晶体形式I用于药物产品的开发。

发明概述

发明人已发现晶体形式II和III经加热时转化成现在命名为晶体形式Y的晶体形式。他们已惊异地发现晶体形式Y与晶体形式I同样稳定，但前者有更好的水溶解度，因此预期具有改善的吸收速度，并且也可能改善吸收程度。再者，他们已发现未微粉化的晶体形式Y当与未微粉化的晶体形式I比较时，具有更小的平均和中位粒度及更大的比表面积，因此，晶体形式Y具有改善的溶出行为，即可预期得到改善的生物利用度。

在一个实施方案中，本发明涉及包含泊沙康唑的晶体形式Y及任选至少一种可药用添加剂的药物组合物。

泊沙康唑的晶体形式Y可通过包含2θ角约为2.4°、9.5°、15.0°、17.7°和23.7°的X-射线粉末衍射图谱进行描述。2θ值的一般精密度在约±0.2°的范围。

或者，泊沙康唑的晶体形式Y可通过弱化的总反射红外光谱进行表征，包括在约为以下波数的吸收谱带：3566、2881、2822、1690、1508、1473、1226、1040、947、849和823cm^-1。波数值的一般精密度为约±2cm^-1的范围。

描述晶体形式Y的另外的方法是通过差示扫描量热法进行。晶体形式Y典型的差示扫描量热曲线具有在167.5℃和171℃之间的起始温度T_起始。

本发明的药物组合物可用于治疗或预防真菌感染。

本发明的其他目的、特色、优点和方面对本领域技术人员而言从以下说明书来看将是显而易见的。但是，应该理解本说明书和以下具体实施例，在表明本发明的优选实施方案时，是仅以阐释的方式给出的。本领域技术人员通过阅读本说明书和本说明书的其他部分，在公开发明的精神与范围内的各种变化和变体将显而易见。

附图简述