[发明专利]卤代α-氟醚类的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及作为医药/农药中间体及替代氟里昂化合物而重要的卤代α-氟醚类的工业上的制造方法。

背景技术

作为本发明的对象的卤代α-氟醚类是重要的医药/农药中间体及替代氟里昂化合物。尤其是α，β，β，β-四氟醚类被利用作为吸入麻醉剂地氟烷(desflurane)的有用中间体。作为这种α-氟醚类的、与本发明相关的现有技术，可列举出以下两种。

公开了：使三氟乙醛半缩醛类与Yarovenko试剂反应的方法(专利文献1)；包括将三氟乙醛半缩醛类转变成对应的对甲苯磺酸酯体，接着与氟阴离子(F-)反应，这两个工序的方法(专利文献2)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开昭50-76007号公报

专利文献2：日本特开平2-104545号公报

发明内容

本发明的目的在于提供一种卤代α-氟醚类的工业上的制造方法。

专利文献1中，使用Yarovenko试剂作为脱羟基氟化剂，但本试剂需要事先由氯三氟乙烯和二乙胺制备，而且化学计量地副产有机性的含氟废弃物，因此工业上难以实施。

专利文献2中，由于以两个工序实施反应，因此还包含后处理而操作变得繁杂，无法期待高生产率。进而，总收率也不令人满意。

这样，强烈期望能够以高生产率和良好收率获得卤代α-氟醚类、进而工业上也容易实施的制造方法。

本发明人等立足于上述课题进行了深入研究，结果首次发现，通过使通式[1]所示的卤代半缩醛类在有机碱的存在下与硫酰氟反应，能够制造通式[2]所示的卤代α-氟醚类。进而还首次发现，本反应也能够适用于介由亚烷基而成的二聚体(通过使用通式[1a]所示的卤代半缩醛类二聚体作为起始底物，从而获得通式[2a]所示的卤代α-氟醚类二聚体作为目标物)。

另外，本申请人发现了基于硫酰氟(SO₂F₂)与有机碱的组合进行的醇类的脱羟基氟化反应，并已经提出了申请[国际公开2006/098444号小册子(日本特开2006-290870号公报)]。与此相对，本发明的原料为比较不稳定的“卤代半缩醛类”或其二聚体，它们可以说是“在同一碳上结合了两个羟基的化合物的等效物”。本发明人等解明，通过使这些原料化合物在有机碱的存在下与硫酰氟(SO₂F₂)反应，从而仅“游离的羟基”选择性地受到氟取代，与此相对，-OR²基、[-O-(CH₂)_n-O-]基、卤代烷基没有发生变化，能够以高收率衍生为式[2]所示的卤代α-氟醚类或式[2a]所示的卤代α-氟醚类二聚体。

另外，本发明中，作为起始底物的卤代半缩醛类(或该二聚体)的氟代硫酸酯化和接下来的氟取代连续进行，能够作为一锅反应(one-pot reaction)以一个工序实施。氟取代中，反应体系中由氟代硫酸酯化副产的“由有机碱和氟化氢形成的盐或络合物”被有效地利用作氟阴离子源(参照路线1。使用通式[1]所示的卤代半缩醛类作为起始底物时的例子)。

路线1

使用三乙胺(1当量)作为有机碱时的例子

本发明中还首次解明，通过使体系中还存在“由有机碱和氟化氢形成的盐或络合物”而进行反应，从而接下来的氟取代非常良好地进行(参照路线2。使用通式[1]所示的卤代半缩醛类作为起始底物时的例子)。比较不稳定的卤代半缩醛类(或该二聚体)的氟代硫酸酯化在“由有机碱和氟化氢形成的盐或络合物”的存在下也能够良好地进行是新的见解。

路线2

使用作为有机碱的三乙胺(1当量)和作为“由有机碱和氟化氢形成的盐或络合物”的三乙胺/三氟化氢络合物(1当量)时的例子

进而，本发明中还首次解明，三氟乙醛的半缩醛类(与通式[3]所示的卤代半缩醛类对应)或3，3，3-三氟丙酮酸酯的半缩醛类(与通式[5]所示的卤代半缩醛类对应)是非常适合的起始底物。如果使用这些起始底物，则所期望的反应在缓和的反应条件下良好地进行，能够以高的选择性且良好的收率获得目标卤代α-氟醚类。这些起始底物能够由容易以大规模获得的三氟乙醛或3，3，3-三氟丙酮酸酯类容易地制备，因此从作为工业上的制造方法的起始底物的观点出发也是适合的。特别是由三氟乙醛甲基半缩醛获得的α，β，β，β-四氟乙基甲基醚作为吸入麻醉剂地氟烷的中间体是有用的，因此特别优选。

这样，作为卤代α-氟醚类的工业上的制造方法，发现了非常有用的方法，从而实现了本发明。