[发明专利]抗微生物聚合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有抗微生物活性片段的新型聚合物，该抗微生物活性片段共价结合到该聚合物的分子结构上。本文中还公开了由这种聚合物制成的新型的可用医疗器械以及涂层。

背景技术

抗微生物剂是减少或减轻微生物体生长或发展的化合物。这通过取决于作用方式、组成、活性程度和应用的各种机理实现。使用抗微生物化合物导致目标微生物死亡或者停止生长。自从20世纪早期的发现以来，抗微生物试剂已转移到预防和治疗传染性疾病。它们目前在非常宽的应用范围内应用。

抗微生物剂也可能给人类健康带来潜在风险。因此，希望具有这样的非浸出抗微生物材料(non-leaching antimicrobial materials)，该材料在使用期限内保持有效并且可以减少形成耐药性微生物的风险。理想地，这样的抗微生物剂已经具有经证明的对各种微生物使用和展示广谱活性而未不利地影响患者健康的历史。抗微生物材料或其他含有抗微生物试剂的材料应当通过商业上可行的制造方法可应用于成形的医疗产品或其他健康护理产品的表面，所述方法诸如为模制成型、挤出和所有其他“转化”或溶剂型加工、水性体系和100％固含量(可交联)液体的热塑性方法。另外，抗微生物添加剂不应干扰被处理材料的物理化学性质和机械性质，并且必须可应用于现有配制和制造工艺。此外，重要的是，在产品中结合新抗微生物性能应当是经济的。

细菌感染是与使用医疗器械相关的常见并发症之一。医疗器械诸如导管、脉管通路器械、外周线路(peripheral lines)、静脉(IV)位点、引流管、胃管、气管、支架、导线、起搏器和其他可植入器械的进展非常有益于医疗中的诊断和治疗实践。然而，不幸的是，细菌感染正在成为与使用留置医疗器械相关的最严重并发症之一。例如，体内具有Foley导管超过10天的患者中约20％出现尿道感染，而体内具有该导管超过25天的患者中约40％出现尿道感染。参见Plott等人的“Mortality associated with nosocomial urinary-tract infection”，N.Eng.J.Med.，30(11)：637(1982)。此外，细菌对当前抗微生物治疗的耐受性已成为全球主要的健康问题。耐药株持续形成，因而更多抗生素被开出以治疗由人造移植物引起的感染。

减少与器械相关感染的一种常见方法是：通过释放抗微生物化合物的手段来开发具有杀菌活性的表面。根据结合抗微生物试剂所用方法，几乎所有常用治疗方法落在如下三种方法之一中：1)被动的或者与表面活性剂或经表面结合的聚合物组合使抗微生物试剂吸附到材料的表面上；2)将抗微生物试剂加入涂覆在材料表面上的聚合物涂层中；3)将抗微生物试剂混入构成器械的本体材料中。在这些方法中，可能最常见的策略包括：将抗微生物试剂注入涂覆在器械表面上的聚合物粘合剂中。例如，美国专利6,939,554描述了一种可交联聚合物制剂，其包含季铵盐化合物、龙胆紫化合物、被取代的或未被取代的酚、双胍化合物、碘化合物及其混合物作为可浸出活性成分。美国专利4,612,337公开了通过如下制备医疗器械抗微生物表面的方法：用溶解在有机溶剂中的有机金属化合物的溶液浸泡医疗器械的聚合物材料。然后，将聚合物材料在洗涤后干燥。美国专利7,306,777描述了一种涂料组合物，其包含抗微生物化合物和作为粘合剂的聚乙烯-聚乙烯醇共聚物，目的在于更好的控制活性成分的释放速率。已知重金属离子诸如锌、铜和银起到可浸出活性抗微生物剂的作用，并且已被用在涂层和混合组合物中。美国专利4,973,320描述了一种由有机金属化合物和聚氨酯弹性体的组合物制成的医疗器械，其中所述聚氨酯弹性体具有硅酮软段以控制金属离子在使用时间内的释放。

上述方法不管活性成分是有机化合物还是金属离子都是基于该活性成分的浸出机理。抗微生物表面的抗微生物效力取决于生物活性试剂的浓度(负荷)以及其从表面释放的速率。不管释放模式是使活性成分溶解或扩散到接触介质中，还是水解或溶解含有抗微生物试剂的基质以实现其释放到基质中，必须严格控制活性化合物的浸出量。未经控制的释放如果超出中毒水平则可能对用户的健康和安全具有显著影响。或者，释放可能不会达到抗微生物有效的最低感应浓度(MIC)。实际上，通常观察到一股初始高水平的活性成分涌入接触介质中，从而这些化合物在瞬间环境中达到细胞毒素水平，然后快速损耗从而导致短期抗微生物效力。通常非常难以控制释放速率，并且难以在表面上维持恒定水平的浓度，这是因为释放速率取决于诸如这些活性成分在本体聚合物中的实际浓度、溶解性和扩散率等的许多因素，这些因素在使用时间内也发生变化。