[发明专利]包含乳酸的阴道栓剂

说明书

技术领域：

本发明涉及一种用于治疗和/或预防泌尿生殖道病症的包含惰性载体和乳酸或其盐的阴道栓剂。

还涉及了所述阴道栓剂在制备治疗和/或预防泌尿生殖道病症的药物中的应用，以及治疗和/或预防泌尿生殖道病症的方法。

背景技术：

阴道生态系统是一个通过多种细菌之间复杂的相互作用而保持良好平衡的环境，少数情况下也包括酵母菌，其均在阴道中自然存在。

泌尿生殖感染，包括尿路感染(UTI)、细菌性阴道炎(BV)和酵母菌阴道炎，是全世界女性的常见病症。75％以上的女性在其一生中都有过至少一次的阴道感染，并且这些女性中的50％会复发感染。

细菌性阴道炎通常显示阴道上皮细胞很少或无感染，其更像是改变阴道的细菌环境而非对组织或上皮细胞的彻底感染。BV目前主要使用抗生素进行治疗。然而，抗生素同时也杀死了阴道环境中存在的有益菌，例如乳酸杆菌乳酸杆菌，而这将导致阴道环境pH的提高，并增加细菌性阴道炎复发的危险，或者增加罹患不同阴道感染的风险，例如酵母菌感染。

酵母菌白色念珠菌作为无害的共生生物体存在于多数人体中，但当人发生正常菌群损失时可以导致感染，例如念珠菌病。在严重的免疫缺乏的人中，白色念珠菌可以传播至全身并引起致命的全身感染。

某些乳酸杆菌乳酸杆菌属菌种在健康的阴道生态系统中处于优势地位，它们通过产生乳酸来保持阴道的酸性环境。

酸性被认为是阴道保护机制之一。这种酸性与降低的感染风险有关，所述感染诸如衣原体属感染、阴部支原体属感染、滴虫病、尿路感染，并且与减少细菌至开口处的运送有关(Hanna，N等，1985，1975，Stamey TA和Kaufman MF 1975，Stamey TA和Timothy MM 1975)。

通常存在对产生乳酸盐的微生物群的有利环境是存在的，并且该环境使得粘膜分泌物的pH接近4。然而一些因素可以打乱这种环境，例如雌激素在月经周期的某个阶段期间及绝经期间的浓度变化，以及各种类型分泌物的增加，如来自月经出血延长、经前期血性溢液、周期正中性出血以及精液。阴道中的外来物，如线圈、子宫托以及例如与抗生素治疗相结合和在清洗时插入的那些也会导致健康微生物群的破坏，从而导致pH升高。当pH升高至4.5以上时将使厌氧菌的生长倾向增加。

细菌性阴道炎表明对感染的抵抗(部分由低pH值赋予)已经降低，并且在不利情况下，这会导致真正的感染。

细菌生物群的转换与阴道内pH改变相关(Caillouette JC等，1997)。在BV期间，观察到由占优势的乳酸杆菌乳酸杆菌属转变为其中阴道加德纳菌(G.vaginalis)和或厌氧菌占主导的生物群。在pH增加(＜4.5)时，厌氧菌的存在产生挥发性胺。

酸性环境由产生乳酸的乳酸杆菌乳酸杆菌属菌群维持。为使这种乳酸的产生得以维持，已做出几种降低pH的尝试以建立对保护不受感染所必须的有利环境。

例如，EP 0 257 007涉及一种通过帮助重建乳酸杆菌乳酸杆菌的生长环境来加强阴道粘膜的自然保护机制的药剂。该药剂含有乳酸及缓冲物质，其量足以维持pH在3.5到4之间。

pH在4以下使得乳酸杆菌乳酸杆菌属较容易定植在阴道内，并且从而恢复对BV相关细菌过度繁殖的自然抵抗力。

EP 1 782 794涉及一种无水组合物以及保持健康的阴道pH以控制阴道气味的方法。该组合物可应用于阴道区域以降低阴道pH，并使所述pH在一段时间内保持。

WO 06/001766涉及一种用于治疗和/或预防泌尿生殖道病症的包含乳酸、乳铁蛋白和/或其肽片段的组合物。提议加入乳铁蛋白和/或其肽片段是为了提高组合物的抗微生物活性。

已经表明，乳酸盐用于凝胶中可有效抵抗与BV相关的恶劣气味(呋喃葡烯糖-5-半乳糖苷)。乳酸盐凝胶也已表明具有抵抗某些BV-相关细菌种类的一些抗菌作用(参见Andersch B等；Treatment of Bacterial vaginosis with an Acid cream：A comparison between the effect of Lactate gel and Metronidazole(用酸乳膏治疗细菌性阴道炎：乳酸盐凝胶和甲硝唑的作用之间的比较)”Gynecol Obstet Invest 21：19-25，1986)。

凝胶中的乳酸降低了pH水平，并有效防止BV过程中出现的恶臭。

然而，以凝胶的形式的施用常常会从阴道内的泄漏，这常常要求使用一些形式的卫生防护。这将对患者的可接受性和治疗的顺应性有影响。