[发明专利]使用TGF-β受体抑制剂或活化素样激酶(ALK)5抑制剂A-83-01和SB-431542治疗眼病与伤口愈合症状的方法

说明书

本申请要求于2008年5月30日提交的美国临时专利号为61/057,461的优先权。

本发明的研究得到了美国健康援助基金会G2006-014和美国国家眼科研究所EY0 1792的资金支持。政府拥有本发明一定的权利。

背景技术

眼部纤维化创伤反应是视力受损和失明的主要原因，尤其是作为青光眼手术治疗后的结果。在美国青光眼是引起失明的主要原因，在2000年，美国有250万人以及全球6500万人受到该疾病侵袭。青光眼是以视神经头和神经损伤，和视力丧失为特征的疾病。青光眼的主要危险因素之一是眼房水外流通道异常造成的高眼压(IOP)。当药物治疗不能够完全地控制IOP时通常采取青光眼过滤外科手术(GFS)。

严重的术后疤痕形成往往导致GFS的失败。使用抗代谢药物如丝裂霉素C(MMC)和5-氟尿嘧啶作为结膜抗疤痕治疗对许多的患者有效，然而他们这样的治疗同时会引起广泛的细胞死亡，并与严重的和潜在的致盲并发症相关，如低眼压性黄斑部病变和感染。因此，对其他抗瘢痕化的方法进行了研究。特别是，转化生长因子β(TGF-β)及其通路已成为一个术后抗疤痕治疗的靶点。

附图简要说明

附图并入说明书并且是说明书的一部分，表明不同的实例系统、方法等，用于描述本发明各个方面的不同实施例。可以理解，图中，附图单元的范围(如，箱、盒组或其他形状)代表一种划分的示例。本领域普通技术人员容易明白，一个单元可以设计成多种单元或多个单元可以作为一个单元设计。作为另一个单元内部组件的单元可作为外部组件应用，反之亦然。此外，单元可能未按比例绘制。

图1是在青光眼过滤外科手术中的人眼部的侧视图。

图2是显示ALK-5抑制剂A-83-01对培养的兔结膜下成纤维细胞TGF-β信号水平的影响的图。

图3是显示ALK-5抑制剂SB-431542对培养的兔结膜下成纤维细胞TGF-β信号水平的影响的图。

图4的蛋白质印迹图片显示了培养的兔结膜下成纤维细胞经过ALK-5抑制剂A-83-01和SB-431542处理后的结缔组织生长因子(CTGF)的表达。

图5的蛋白质印迹图片显示了培养的兔结膜下成纤维细胞经过ALK-5抑制剂A-83-01和SB-431542处理后的纤维连接蛋白和α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达。

图6的免疫荧光检测图片显示了培养的兔结膜下成纤维细胞经过ALK-5抑制剂A-83-01和SB-431542处理后的CTGF，纤维连接蛋白和α-SMA的表达。

图7的相差显微镜检查图像显示了培养的兔结膜下成纤维细胞经过ALK-5抑制剂A-83-01和SB-431542处理后的成纤维细胞形态学。

发明详述

本申请披露了一种预防和治疗哺乳动物眼病和青光眼过滤外科手术后疤痕形成的方法。优选地，该方法可用于治疗正处于青光眼过滤外科手术或术后的病人。在青光眼过滤外科手术中(GFS)，建立了一个新的排水部位，以促进来自眼睛液体的排出，从而降低了眼内压。如图1所示，人眼的结构包括结膜12，小梁网14，虹膜16，眼角膜18，视网膜24，和晶状体26，以及其他结构。

在GFS中，代替引流至眼部的正常排水部位(小梁网)14，眼房水被排入一个创建于眼结膜12之下的新的“空间”。为了做到这一点，在眼白部分建造一个小瓣。接着创造出一个新的排水通道28，位于通道开口20和称之为过滤气泡22的水泡之间。前房和后房中的液体称为房水，其接着通过新的排水通路28排入水泡22，进而被眼部周围的血管吸收。水泡22和/或新的排水通路28可能形成疤痕和关闭进而阻止了眼房水的正常排水，称之为水泡破裂。

转化生长因子-β(TGF-β)是伤口愈合反应的一种重要介质。在眼部，TGF-β涉及引起激光手术后的角膜混浊和青光眼过滤外科手术后的疤痕形成。此外，TGF-β的上调与增生性玻璃体视网膜病变(PVR)有关，这是视网膜脱离外科手术失败的主要原因。

活化素受体样激酶(ALK)5抑制剂可阻断TGF-β信号通路，因此，可用于防止包括GSF，玻璃体视网膜手术，角膜外伤的治疗，和LASIK在内的眼部手术后的角膜混浊和疤痕形成。此外，ALK-5抑制剂的使用可以减少伴随当前抗疤痕形成用药产生的副作用，如出血，感染，肿胀，疤痕形成，视网膜脱离，眼睑下垂，复视，视力丧失，甚至失明。最后，ALK-5抑制剂在人眼部的局部应用可降低与青光眼有关的眼内压。

在一个实施例中，可以使用下列的一个或多个化合物。本申请提供了供选择的指定制造商。这些化合物可购自Sigma，P.O.Box 14508，St.Louis，Missouri。