[发明专利]卡比多巴/左旋多巴胃滞留给药

说明书

相关专利申请的交叉引用

本申请要求2008年4月18日提交的申请号为61/046,261的美国临时专利申请和2008年12月4日提交的申请号为61/120,051的美国临时专利申请的优先权，并且这些专利申请文献通过引用全部并入本文。

技术领域

本发明涉及用于控释在上胃肠道内具有窄吸收窗的活性药物剂的多层的、生物可降解的胃滞留药物剂型(gastroretentive drug formulation，GRDF)，所述胃滞留药物剂型在胃肠道中局部起作用或者具有胃滞留给药的其他原理。进一步地，本发明描述了用于立即释放并缓释所述活性剂的多层的、生物可降解的胃滞留药物剂型。本发明的胃滞留药物剂型可通过口服施用于哺乳动物用于病理状态或病理缺陷的全身或局部治疗。

背景技术

向哺乳动物施用一些药物，例如氨基酸和核酸类似物、肽的肽类药物、各种抗生素、各种抗病毒药物及一些其他药物，会向胃肠道输送药物并且这些药物只在胃肠道的特定区域被吸收，所述特定区域例如胃、十二指肠和小肠，如此使得只有输送到这些区域附近的药物才被吸收。这种现象经常称为“窄吸收窗(NAW)”。各种其他药物的作用部位位于胃肠道的特定区域。另外，各种其他药物(例如不溶于水的药物)具有胃滞留给药的药用原理。此外，经过胃肠道的每个区域的通过时间是个高度可变的值。

尽管缓释技术的优点适用于许多药物，但是控释在胃肠道中具有相对窄的吸收窗的药物仍然是一种挑战。需要延长这些药物的胃滞留时间，以便所述药物在一段延长的时间内被释放到其吸收(或作用)部位附近，或者以相同的方式到达胃肠道的其他部位。能够增加药物滞留时间的输送系统的例子是浮动低密度剂型，例如所谓的水动力平衡输送系统、包含气体发生材料的泡腾系统。同样，其他输送系统也被尝试过，例如高密度剂型和通过粘附于肠粘膜来延缓上胃肠道输送的生物黏附剂型或粘膜粘附剂剂型也被尝试过(Hwang，SJ.et al.，Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems，15(3)：243-84(1998)；Desai，S.and Bolton，S.，Pharmac.Res.10(9)：1321-25(1993)；Whitehead，L.et al.，European J.Pharm.ScL，4(1)：S182(1996)；Iannuccelli，V.et al.，Intern.J.Pharmac.174：55-62(1998)；Jimenez-Castellanos，NR.et al.，Drug Develop.Industr.Pharmacy 19：143(1993)；Moes，AJ.Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.10(2)：143-195(1993))。

控释(CR)药物剂型具有如下优点：在延长的时间间隔内输送目标药物；消除重复每日剂量的麻烦及伴随的副作用。然而，传统的CR药物输送系统很少适合在胃肠道中具有相对窄的吸收窗的药物，因为它们在吸收窗内或超出吸收窗的滞留时间短于被认为是有益的释放时间跨度。因此，在本领域中需要控释药物剂型提供对在胃肠道内具有相对窄的吸收窗的药物的缓释。同样地，在某些实例中，快速建立治疗性血液水平并保持其较长时间被认为是有益的，该课题在本领域中称为“负荷剂量(the loading dose)”，并且在本领域中有对联合药物剂型的需要，所述联合药物剂型包括立即释放成分和适于输送窄吸收窗物质的缓释成分。美国专利6,685,962B2通过引用并入本文，该专利提供了用于在胃肠道内控释活性剂的药用胃滞留药物输送系统。

本发明通过提供同样是完全可生物降解的并且具有相对高的负荷容量的胃滞留药物剂型，满足了本领域对下述剂型的需求，所述剂型向在胃肠道中具有窄吸收窗的药物提供缓释或者提供立即释放与缓释的结合，或者提供了关于胃滞留给药的其他原理。

发明内容

为进一步达到这些目的，本发明提供用于在胃肠道中缓释活性剂的生物可降解的多层胃滞留药物剂型。在另一方面，本发明提供了在胃肠道中对活性剂进行立即释放和缓释相结合的生物可降解的多层胃滞留药物剂型。