[发明专利]益生元低聚半乳糖在治疗肠炎中的应用

说明书

本发明涉及低聚糖、特别是不能消化的低聚糖组合物在预防或治疗炎症、特别是预防或治疗肠炎中的应用。所述组合物包含低聚半乳糖混合物。低聚半乳糖是不能消化的碳水化合物，其对哺乳动物胃肠道消化酶具有抗性，但被特异性结肠菌发酵。

人肠菌群包含致病性的、良性的和有益的微生物属。前者占优势可以导致急性的(例如胃肠炎)和慢性的(例如炎性肠病和一些肠癌)的肠紊乱。已经尝试了通过向适合的食品媒介物中添加一种或多种这种微生物菌株来影响肠菌群平衡，从而有利于有益微生物例如双歧杆菌。这种活的微生物食品添加剂称作益生菌(probiotic)。然而，难以确保活细菌在食品中存活并且在消化后也存活。

肠微生物菌群的膳食操作的一个替代性手段是应用益生元(prebiotic)，其定义为不能消化的食物成分，它通过选择性刺激结肠中的一种或有限数量的细菌的生长和/或活性而有益地影响宿主，由此导致宿主健康改善。

已经证实益生元在多种炎性病况例如炎性肠病(IBD)中具有间接保护效应。已经发现在一些IBD患者中，适应性免疫系统对共生肠菌群具有高应答性(参见Guarner F，Malagelada JR，Best Pract.Res.Clin.GatroenteroL.(2003)；17；793-804)。因此，益生元已经被用于促进有助于预防疾病复发的有益的肠微生物菌群(参见Sartor RD.，Gastroenterology.(2004)，126，1620-1633)。

分类为益生元的一组化合物是低聚半乳糖。它们是包含半乳糖的形式为Glcβ1-4[Galβ1-6]n的低聚糖，其中n＝2-5，通过使用β-半乳糖苷酶的半乳糖基转移酶活性由乳糖糖浆生产而来(Crittenden，(1999)Probiotics：A Critical Review，Tannock，G.(ed)HorizonScientific Press，Wymondham，pp 141-156)。

EP 1 644 482公开了产生将乳糖转化成新的低聚半乳糖混合物的半乳糖苷酶活性的双歧双歧杆菌(Bifidobacterium bidifum)新菌株。已经证实这种低聚半乳糖混合物具有益生元特性并且增加有益细菌双歧杆菌和乳酸杆菌的菌群。

目前已经令人意外地发现EP 1 644 482中公开的包含低聚半乳糖混合物的组合物可以直接调节哺乳动物肠粘膜的炎症应答。特别地，它减弱了存在炎性因子时的促炎趋化因子应答。

本发明提供了用于预防或治疗炎症、优选预防或治疗炎症性肠病的益生元组合物。

该益生元组合物是低聚半乳糖混合物。该混合物包含二糖Gal-Gal、三糖Gal-Gal-Glc、四糖Gal-Gal-Gal-Glc和五糖Gal-Gal-Gla-Gal-Glc，其中Gal表示半乳糖残基，Glc表示葡萄糖残基。

优选地，低聚半乳糖混合物包含二糖Gal(β1-3)Glc；Gal(β1-3)-Gal；Gal(β1-6)-Gal；Gal(α1-6)-Gal；三糖Gal(β1-6)-Gal(β1-4)-Glc；Gal(β1-3)-Gal(β1-4)-Glc；四糖Gal(β1-6)-Gal(β1-6)-Gal(β1-4)-Glc和五糖Gal(β1-6)-Gal(β1-6)-Gal(β1-6)-Gal(β1-4)-Glc。这种低聚半乳糖混合物以名称Bimuno(注册商标)进行商业销售并且可从Clasado Ltd(Milton Keynes，UK)购得。

肠细胞形成单极化上皮层，将腔环境与宿主隔离开。它们是宿主防御的主动贡献者。其对任意炎症刺激的先天免疫应答主要负责快速再生上皮的屏障功能。如果必要，上皮可以被诱导表达促炎细胞因子和趋化因子，这些促炎细胞因子和趋化因子开始募集针对受损粘膜的先天免疫细胞例如中性粒细胞的过程。例如，促炎趋化因子例如IL-8可以在免疫应答过程中被上皮细胞和巨噬细胞刺激以募集针对发炎粘膜的中性粒细胞和PMN′s(多形核白细胞)。巨噬细胞炎性蛋白质-3α(MIP-3α)或CCL20是另一种趋化因子，其通过激活趋化因子受体CCR6而活化淋巴细胞和树突细胞，由此触发适应性免疫系统。IL-8和MIP-3α(CCL20)诱导指示针对炎症攻击的应答程度。

已经研究了称作Bimuno的低聚半乳糖混合物对不同成人结肠细胞培养物模型的炎症应答的效应。令人意外地发现，Bimuno在生理浓度时可减弱肠上皮细胞即人肠细胞中TNF-α炎症刺激诱导的促炎趋化因子应答。