[发明专利]制备吗啡烷类似物的改良方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于合成一些吗啡烷(morphinane)类似物的新的改良方法。

背景技术

本发明涉及制备吗啡烷类似物，即式I的化合物的新方法。所述吗啡烷的特征在于其具有由如下结构表示的环状叔胺的通用化学结构：

这些类似物作用于中枢神经系统和其它组织中的阿片受体，且可用作用于治疗疼痛、药物滥用和其它多种疾病的药物。由于吗啡烷衍生物在人类和兽医学的治疗中具有高效性和广用性，对药用吗啡烷的需求不断增加。本领域已知的一些吗啡烷类似物如下所示：

丁丙诺非(Buprenorphine)                纳曲酮(Naltrexone)

纳洛酮(Naloxone)              纳布啡(Nalbuphine)

纳美芬(Nalmefene)             纳洛芬(Nalorphine)

环丙诺啡(Cyprenorphine)       二丙诺啡(Diprenrphine)

司吗酮(Semorphone)            纳曲吲哚(Naltrindole)

已知用于制备吗啡烷类似物的现有方法通常开始于蒂巴因(thebaine)或其O-去甲基化衍生物奥列巴文(oripavine)。蒂巴因天然来源于植物，通过成本高且费力的方法将其自植物来源提取并进行纯化。生产蒂巴因的植物需要特殊的农艺学条件和环境条件，这可能进一步提高由其提取蒂巴因的总成本。因此，需要以高产率产生优质产品并使用较安全的溶剂和试剂制备吗啡烷衍生物的方法。

用于制备吗啡烷衍生物且起始于蒂巴因或奥列巴文的方法主要包括两个步骤，即N-去甲基化和N-烷基化。以下专利文献概括了目前蒂巴因或奥列巴文的N-去烷基化的技术状况。

美国专利第3433791号(称为‘791)公开了包括N-环丙基甲基-6，14-内桥亚乙基-7-(2-羟基-2-甲基-2-叔丁基)-四氢去甲奥列巴文(N-cyclopropylmethyl-6，14-endoethano-7-(2-hydroxy-2-methyl-2-tertbutyl)-tetrahydronororipavine，通常称为丁丙诺非)在内的内桥亚乙基去甲蒂巴因(northebaine)和去甲奥列巴文衍生物。‘791专利描述了内桥亚乙基去甲蒂巴因和奥列巴文衍生物两步法的N-去甲基化，第一步包括利用溴化氰形成N-氰基衍生物，然后水解N-氰基衍生物形成N-去甲基化产物。该方法的N-去甲基化产物产率较低(～70％)，且还需要使用溴化氰(溴化氰有毒，且在大量使用时需要格外注意)。以下路线1示出了‘791专利中公开的制备丁丙诺非的方法。

路线1

加拿大专利第2597350号公开了去甲羟基吗啡酮(noroxymorphone)衍生物，例如纳曲酮和纳洛酮的制备。该专利公开了在碱性条件下利用氯甲酸乙酯对去甲羟基吗啡酮进行N-去甲基化，从而制备氨基甲酸去甲羟基吗啡酮，氨基甲酸去甲羟基吗啡酮经水解形成N-去甲基化衍生物。更具体地，该专利描述了二乙酰氧基吗啡酮经N-去甲基化形成氨基甲酸二乙酰氧基吗啡酮，氨基甲酸二乙酰氧基吗啡酮经氢化生成去甲羟基吗啡酮(即所述N-去甲基化衍生物)。所述N-去甲基化产物的产率为～65％(基于所使用的起始物质)。此外，欧洲专利第164290号公开了类似的用于制备14-羟基吗啡烷的方法，产率较低。本发明人发现，利用氯甲酸乙酯对本发明的式I的化合物进行N-去甲基化，反应不完全且所得产率较低。

此外，美国专利第4141897号公开了使用氯甲酸乙烯酯使N-烷基-14-羟基吗啡烷N-去甲基化，然而，该方法的缺点在于所得产率为70-85％，试剂的不稳定性导致产量变化，且其精细制备需要高额费用。

本发明的方法在对蒂巴因或奥列巴文衍生物进行N-去甲基化中不使用有毒试剂(例如溴化氰)，而使用C_1-4烷基氯甲酸酯和碱金属碘化物以及非均相碱。该方法获得高纯度N-去甲基化衍生物且其产率更高，接近于理论计算值。迄今为止，还没有公开本发明的利用碱金属碘化物和C_1-4烷基氯甲酸酯以及碱对吗啡烷类似物进行N-去甲基化。