[发明专利]来自Actinomadura namibiensis的高度桥联的肽

说明书

文献已经记载了几种高度桥联的肽，例如从芋螺(cone snail)中分离的芋螺肽(conopeptide)(参见，例如Terlau & Olivera，Physiol.Rev.2004，84，41-68的综述)或来自革兰氏阳性细菌来源的所谓硫醚抗生素(lantibiotic)(Chatterjee等，Chem.Rev.2005，105，633-683)。所述肽具有不同的用途。例如，尼生素(nisin)，一种硫醚抗生素，多年以来用作食品防腐剂。

所述芋螺肽对于治疗疼痛，糖尿病，多发性硬化和心血管疾病是有用的，且现在对其正在进行临床前开发或临床开发。芋螺肽的实例包括α-GI(序列：ECCNPACGRHYSC^*，^*酰胺化，连接(connectivity)：1-3，2-4)，和α-GID(序列：IRγCCSNPACRVNNOHVC，连接：1-3，2-4)，其中O/Hyp是羟脯氨酸，而所述交联表示在每个特定二硫键中所涉及的半胱氨酸的位置，例如，在α-GID中表示第一个半胱氨酸与第三个半胱氨酸，第二个与第四个半胱氨酸：

最近发现了新类型的高度桥联的肽，称为迷宫肽素(Labyrinthopeptin)(欧洲专利申请EP06020980.6)。所谓迷宫肽素遍布它们的肽链显示出独特的桥联基序(motif)，如下式的化合物所示：

现已发现迷宫肽素类更加高度桥联的肽可从微生物菌株Actinomadura namibiensis(DSM 6313)中分离。所述化合物与专利申请EP06020980.6中描述的迷宫肽素衍生物有显著的不同。

本发明的一种实施方式是式(I)的化合物

其中

{A}为选自下列的基团：

{B}为选自下列的基团：

{C}为选自下列的基团：

R₁是R₁’基团或基团

其中R₁’是H，(C₁-C₆)烷基-C(O)或(C₁-C₆)烷基-O-C(O)；

R₂是OH，NH₂，(C₁-C₆)烷基-NH，苯基-(C₁-C₄)亚烷基-NH或吡啶基-(C₁-C₄)亚烷基-NH；

R₃和R₄彼此独立，是H，(C₁-C₆)烷基，NH₂C(O)-(C₁-C₆)亚烷基，(C₁-C₄)烷基NHC(O)-(C₁-C₆)亚烷基或[(C₁-C₄)烷基]₂NC(O)-(C₁-C₆)亚烷基，

或R₃和R₄与它们所连接的S原子一起形成二硫基团S-S；

R₅和R₆彼此独立，是H或OH，或R₅和R₆一起为＝O；

m和n彼此独立，是0，1或2；

条件是，如果

{A}是

{B}是

{C}是

则R₃和R₄可以不与它们所连接的S原子一起形成二硫基团S-S。

上述化合物可为任何立体化学形式，或任何立体化学形式以任何比例的混合物，或其生理上可接受的盐。

优选地，

{A}是

{B}是

{C}是

更优选地，

{A}是

{B}是

{C}是

R₁优选为基团R₁’，

R₁’优选为H。

R₂优选为OH。