[发明专利]新类别的GABAA/BzR配体

说明书

技术领域

本发明涉及一种新类别的GABA_A/BzR配体。

发明背景

苯并二氮杂受体(BzR)配体是结构上不同的化合物，它们结合至γ-氨基丁酸_A(GABA_A)/BzR络合物。它们显示一种宽的药理学的作用：从呈现出抗焦虑的、抗惊厥的、镇静-催眠、以及肌松弛的活性的纯激动剂到显示出致焦虑的、抑制睡眠的以及致惊厥的活性的反激动剂。在这中间不引出药理学效应的拮抗剂是存在的。

该(GABA_A)/BzR络合物是由来自八种不同类别(α_1-6、β_1-4、γ_1-4、δ、ε、π、θ、以及ρ_1-3)的21个亚基组装成的一种膜结合的五聚物配体门控的氯离子通道。^i，ii很多种可能的组装体在某种程度上减少了，因为一个完全可操作的(GABA_A)/BzR由至少一个α、一个β、以及一个γ亚基组成，并且在活体内最丰富的受体包含两个α、两个β、以及一个γ亚基。此外α₁β_xγ₂、α₂β_xγ₂、α₃β_xγ₂、以及α₅β_xγ₂亚型组装体被视作主要的苯并二氮杂结合受体，苯并二氮杂结合位点位于α与γ亚型之间的界面处。用转基因小鼠以及亚型选择性的化合物进行的近期研究清楚地表明，具有不同亚型组成的受体与不同的生理作用相关联，例如含α₁的受体介导镇静作用和顺行性遗忘，含α₂和/或α₃的受体涉及抗焦虑活性，并且含α₅的受体可能与认知和记忆相关联。^iii，iv

已经提出了结合非-苯并二氮杂类的广谱的BzR，并且在最有效力之中的是属于以下类别的化合物：环吡咯酮类、2-芳基吡唑喹啉类、β-咔啉类、吡啶二吲哚类、三唑并喹喔啉类(triazoloqunioxalines)、嘧啶-5(6H)-酮类、以及喹啉类。将来自十种结构上不同类别的化合物的136种不同配体的结构-活性关系应用于创造针对BZ受体的一种广泛的药效团模型。在这种假说下研发了该模型，即BZ受体激动剂、反激动剂、以及拮抗剂全部共用相同的结合凹穴。

发明概述

本发明涉及GABA_A/BzR配体，特别是不同的异唑喹啉基(isozoloquinolinyl)衍生物。

最近，一系列合成黄酮衍生物被用于进一步研制这种药效团模型。^v，vi在本申请中通过该药效团模型研制了一系列新颖的配体，即：提出了异噻唑喹啉酮类(I)、异噁唑喹啉酮类(II)、以及异噻唑喹啉基酰胺类(III)。(这些罗马数字与图1的化学式相关)。这些配体是结构上有些不同的，但是通过实质上相同的多样化的合成路线研制的。这些新颖的配体的所推荐的结合模式如图1所示。图1在该药效团模型表示中显示了三种新颖的BzR配体。