[发明专利]作为激酶抑制剂的化合物和组合物

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求于2008年4月7日提交的美国临时申请序号为61/043,111和于2008年9月10日提交的美国临时申请序号为61/095,883的美国专利申请的优先权，它们的全部内容都被引入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及蛋白激酶抑制剂及使用这样的化合物的方法。更具体而言，本发明涉及Ros、IGF-1R、Ins和间变性淋巴瘤激酶(ALK)的抑制剂以及它们作为治疗剂的用途。

背景技术

癌症是源自组织的异常生长的疾病。一些癌症有可能侵入局部组织并且还转移至远处器官。这种疾病可能发育成不同器官、组织和细胞类型的广泛变化。因此，术语“癌症”指的是超过一千种不同疾病的集合。

间变性淋巴瘤激酶(ALK)是受体酪氨酸激酶的胰岛素受体超家族的成员，参与造血系统和非造血系统肿瘤的瘤形成过程。在成神经细胞瘤和成胶质细胞瘤中发现了全长ALK受体蛋白的异常表达；并且在间变性大细胞淋巴瘤中发现了ALK融合蛋白。对ALK融合蛋白的研究为患有ALK-阳性的恶性肿瘤的患者提出了新的治疗可能性。(Pulford等人，Cell.Mol.Life Sci.61：2939-2953(2004))。

胰岛素样生长因子(IGF-1)信号传导与癌症高度相关，并且IGF-1受体(IGF-1R)是占主导地位的因子。IGR-1R对于肿瘤转化和恶性细胞的存活是很重要的，但仅部分参与正常细胞的生长。靶向于IGF-1R对于癌症治疗而言被认为是很有前景的选择。(Larsson等人，Br.J.Cancer 92：2097-2101(2005))。

c-ros癌基因1(ROS1，也称为ROS)，是酪氨酸激酶胰岛素受体基因家族中的一员，在许多肿瘤细胞系中高表达。

尽管本领域中有些进展，但对癌症治疗和抗癌化合物仍然有需求。

发明内容

本发明涉及三嗪和嘧啶衍生物及其药物组合物以及它们作为治疗剂的用途。

一方面，本发明提供式(1)或(2)的化合物或其生理学可接受的盐：

其中X为C_3-12碳环、C_6-10芳基或者含有NR⁶、O或S的5-10元杂芳基或4-10元杂环，它们均任选地被1-3个R^5’基团取代；

或者，X为C_1-6烷基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基，它们可以任选地被卤素、氨基、羟基或烷氧基取代；或者X为(CR₂)_0-4CO₂R⁷或(CR₂)_0-4CR(NRR⁷)(CO₂R⁷)；

Y为S(O)_0-2R⁸、SO₂NRR⁷或CONRR⁷；

Z¹为N或CH；

Ph为苯基且B为任选含有NR⁶、O、＝O或S的5-6元环；且Ph和B任选地被1-3个R^5’基团取代；

R¹和R²独立地为H、卤素、C_1-6烷基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基；或者R¹和R²与它们所连接的环原子一起形成稠合的5-、6-或7-元环烷基、芳基、杂芳基或杂环；

每个R³相同或不同且独立地为H或C_1-6烷基；