[发明专利]用于制备卤代苯甲酸衍生物的方法

说明书

本发明包括用于制备式I的3-氯-2-氟-5-三氟甲基苯甲酸或其盐的方法：

3-氯-2-氟-5-三氟甲基苯甲酸或其盐是用于制备活性药物或农业化学剂的通用中间体(DE A1 3935934)。

DE A1 3935934公开了3-氯-2-氟-5-三氟甲基-苯甲酸的制备，其包括用叔丁基锂/戊烷转化1，3-二氯-2-氟-(三氟甲基)苯和随后的二氧化碳处理。这种本领域已知的合成苦于在-78℃的低温使用腐蚀性化学品，因此产生规模问题。

因此，本发明的目的是发现能克服本领域已知方法存在的缺点且能在工业规模上实现的方法。

已发现，该目的可以用下文所概述的本发明的方法实现。

用于制备式I的3-氯-2-氟-5-三氟甲基苯甲酸或其盐的方法：

包括转化式II的3-氯-4-氟-三氟甲苯

3-氯-4-氟-三氟甲苯起始化合物可商购或可以根据US4469893(1984)或WO1997024318(1997)制备。

在本发明的另一个实施方案中，通过下述任一方法进行该转化：

a₁)用金属有机碱将3-氯-4-氟-三氟甲苯去质子化，然后在-100℃至25℃的反应温度加入在有机溶剂中的亲电子试剂CO₂，

或

b₁)在20℃至100℃的反应温度、在有机溶剂中用烷基或芳基卤化镁形成3-氯-4-氟-三氟甲苯的格氏化合物，然后在-100℃至25℃的反应温度加入在有机溶剂中的亲电子试剂CO₂。

提出以下定义，以阐述并定义在本文中用于描述本发明的各种术语的含义和范围。

术语“烷基”是指具有一至六个碳原子、优选一至四个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。该术语进一步例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基及其异构体。

术语“芳基”是指苯基或萘基，优选为苯基，其可任选被卤素、羟基、CN、卤素-C_1-6-烷基、NO₂、NH₂、N(H，烷基)、N(烷基)₂、羧基、氨基羰基、烷基、烷氧基、烷基羰基、C_1-6-烷基磺酰基、SO₂-芳基、SO₃H、SO₃-烷基、SO₂-NR’R”、芳基和/或芳氧基单取代、二取代、三取代或多取代。优选的芳基为苯基。

步骤a₁)

适用于步骤a₁)中的去质子化的金属有机碱可以选自锂碱，例如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或碱金属-胺类。更优选的是正丁基锂或二异丙基氨基锂，进一步更优选的是正丁基锂。术语“碱金属-胺”指的是被本文所定义的碱金属取代的仲胺。“碱金属-胺”原位制备或在使用前易位制备，依照本领域技术人员所众所周知的合成途径制备，或其可商购。最优选的所用碱金属是锂。示例性碱金属-胺包括二环己胺、二异丙胺、四甲基哌啶或六甲基二硅胺(hexamethyl disilazane)的锂加合物。最优选的碱金属-锂是二异丙氨基锂。术语“碱金属”包括锂、钠和钾。优选的碱金属是锂或钠。

“仲胺”指的是式(a)的胺

其中R^a和R^b可以相同或不同，且独立地选自(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₆)环烷基或-Si(C₁-C₆)烷基、或R^a和R^b与它们所连接的氮原子连在一起形成任选含有选自O或N的其它杂原子的(C₄-C₈)杂环烷烃。代表性实例包括但不限于哌啶、4-甲基-哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、二甲胺、二乙胺、二异丙胺、二环己胺、乙基甲基胺、乙基丙基胺、甲基丙基胺和六甲基二硅胺。优选，该仲胺选自二乙胺、二异丙胺、二环己胺、乙基甲基胺、乙基丙基胺和甲基丙基胺。

该金属有机碱可以以相对于起始化合物3-氯-4-氟-三氟甲苯为0.9至2.0当量、优选1.0至1.5当量的量、进一步更优选以1.0至1.1当量的量使用。