[发明专利]作为抗细菌剂的[4-(1-氨基-乙基)-环己基]-甲基-胺及[6-(1-氨基-乙基)-四氢-吡喃-3-基]-甲基-胺衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及[4-(1-氨基-乙基)-环己基]-甲基-胺及[6-(1-氨基-乙基)-四氢-吡喃-3-基]-甲基-胺衍生物、含有其的医药抗细菌组合物及该种化合物在制造供治疗感染(例如，细菌感染)的药剂中的用途。该种化合物为有效抵抗各种人类及兽类病原体(尤其包括革兰氏阳性(Gram-positive)及革兰氏阴性(Gram-negative)需氧及厌氧细菌及分枝杆菌)的有用抗微生物剂。

背景技术

抗生素的广泛使用已对微生物施加选择性进化压力以产生基于遗传的抗性机制。现代医药及社会-经济行为通过对病原体微生物产生缓慢生长情形(例如在人工关节中)及通过支持长期宿主储存器(例如，在免疫力低下患者中)加剧抗性出现的问题。

在医院中，更多的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、肠球菌属(Enterococcus spp.)、及绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)菌株(主要感染源)正变得抗多种药物且因此很难(并非不可能)处理：

-金黄色葡萄球菌对β-内酰胺、喹诺酮具有抗性且现在甚至对万古霉素(vancomycin)亦具有抗性；

-肺炎链球正变得对青霉素或喹诺酮抗生素具有抗性且现在甚至对新颖大环内酯类亦具有抗性；

-肠球菌(Enteroccocci)对喹诺酮及万古霉素具有抗性且β-内酰胺抗生素对抵抗该种菌株无效；

-肠细菌对头孢菌素及喹诺酮具有抗性；

-绿脓杆菌对β-内酰胺及喹诺酮具有抗性。

此外，抗多种药物的革兰氏阴性菌株(例如肠细菌及绿脓杆菌)的发生率正逐渐增加且最近出现的生物(例如不动杆菌属(Acinetobacter spp)，其已在用目前所用抗生素治疗期间经选择)正变为医院中的真正问题。因此，对能克服抗多种药物革兰氏阴性杆菌(例如，鲍氏不动杆菌(A.baumannii)、ESBL产生的大肠埃希杆菌(E.coli)及雷白氏杆菌(Klebsiella)物种及绿脓杆菌)的新颖抗细菌剂具有高医药需要(Clinical Infectious Diseases(2006)，42657-68)。

另外，正引起持续性感染的微生物越来越多地被视为严重慢性疾病(例如消化性溃疡)或心脏病的致病因子或辅因子。

WO 2006/134378阐述式(A1)及(A2)的显著抗细菌化合物

其中

Z₃、Z₆及Z₇为C或N，前提条件为当Z₃、Z₆或Z₇为N时，则R₂a、R₂c或R₂d不存在；

R₂a、R₂b、R₂c及R₂d可各自独立代表(尤其)H、氟、氯或(C₁-C₆)烷氧基；

“----”为键或不存在；

当“----”为键时Z为C H或N，或当“----”不存在时Z为O或NH；

U₁可代表CRaRb-CRcRd，其中Ra、Rb、Rc及Rd可各自独立代表H或(C₁-C₆)烷基；

M可尤其代表以下基团：

其中Y可尤其为CH₂或O；

U₂可尤其代表NH-CH₂；

R可尤其代表碳上可可选地经取代的芳基或杂芳基；且

L、U₁、M、U₂及R中的任一个的碳上可可选地经1至3个选自(尤其)卤素、氧代或氨基的取代基取代。

然而，WO 2006/134378并未特定披露具有连接至U₁基团的氨基的任何化合物。

WO 2006/137485、WO 2007/138974及WO 2008/009700阐述基于1H-喹啉-2-酮、1H-喹噁啉-2-酮或1H-[1，5]萘啶-2-酮基元的类似抗细菌化合物。同样，该种文件中并未阐述具有连接至中间链的氨基的此类型化合物。

发明内容