[发明专利]有机-可溶性壳聚糖盐和由其制备的壳聚糖衍生生物材料

说明书

发明领域

本发明涉及有机-可溶性(organo-soluble)壳聚糖盐，制备有机-可溶性盐的方法，由有机-可溶性壳聚糖盐制备的壳聚糖衍生物，和制备所述壳聚糖衍生物的方法。

发明背景

壳聚糖作为一种生物相容性的和生物可降解的多糖，已经引起各个行业的高度重视。Vande Vord，P.J.，Matthew，H.W.T.，DeSilva，S.P.，Mayton，L.，Wu，B.，Wooley，P.H.；J.Biomed.Mater.Res.2002，59，585-590。已经进行了很多旨在改进壳聚糖分子结构的尝试，以便向该分子中引入某些性质。Yu等人，Biomacromolecules；8(5)；1425-1435(2007)。

但是，与壳聚糖发生的化学反应通常在剧烈和非均一条件下发生(即，相比相应的均一条件而言为较高的温度和较长的反应时间)，并且，由于该分子在常见的有机溶剂中溶解性差，所以通常涉及多步保护和去保护方案。典型的方法是：1)使壳聚糖与环酐在诸如二甲基甲酰胺和水的溶液中在100℃-120℃的温度直接反应以获得第一个中间体；2)使第一个中间体与吡啶和例如三苯基氯代甲烷的反应物在85℃-105℃反应以获得第二个中间体；和3)使第二个中间体与另外的反应物在100℃-120℃的温度反应以获得最终产物，所述另外的反应物例如一水合肼和水。反应示例如下：

但是，从这些类型的反应获得的最终产物具有很多缺点Holappa等人，Macromolecules，37，2784-2789(2004)。例如，最终产物表现出低程度的取代(由于反应活性低造成的低修饰水平)和/或壳聚糖中存在的官能团的不可控制的(随机的)取代。

本申请的发明人已发现了一种在温和条件下生产有机-可溶性壳聚糖盐的有效方式。然后所述有机-可溶性壳聚糖盐可用于生产新的壳聚糖衍生物。

发明概述

本发明的第一个实施方式涉及制备有机-可溶性壳聚糖盐的方法，其包括：将壳聚糖分散在水溶液中以形成混合物，向该混合物中加入形成壳聚糖盐的酸，搅拌含有形成壳聚糖盐的酸的混合物以形成均一溶液，向该均一溶液中加入溶剂以沉淀有机-可溶性壳聚糖盐，以及回收所述有机-可溶性壳聚糖盐。

在第二个实施方式中，公开了有机-可溶性壳聚糖盐，其在有机-可溶性壳聚糖盐溶解性测试中是可溶的，在二甲基亚砜和甲酰胺中是可溶的，如用溶解于1mlDMSO或甲酰胺中的10mg盐样品进行的溶解性测试中所测定的。

第三个实施方式涉及制备壳聚糖衍生物的方法，其包括：获得有机-可溶性壳聚糖盐，将该有机-可溶性壳聚糖盐溶解于第一溶剂中以形成混合物，向该混合物中加入形成壳聚糖衍生物的化合物，使形成壳聚糖衍生物的化合物与该有机-可溶性壳聚糖盐反应以获得含有壳聚糖衍生物的反应溶液，终止反应，向所述反应溶液中加入第二溶剂以沉淀壳聚糖衍生物，以及回收所述壳聚糖衍生物。

本发明的第四个实施方式涉及制备壳聚糖衍生物的方法，其包括：将壳聚糖分散在第一溶剂中以形成混合物；向该混合物中加入形成壳聚糖盐的酸；向该混合物中加入形成壳聚糖衍生物的化合物；使形成壳聚糖衍生物的化合物、壳聚糖和形成壳聚糖盐的酸反应以获得含有壳聚糖衍生物的反应溶液；终止反应；向所述反应溶液中加入第二溶剂以沉淀壳聚糖衍生物；以及回收所述壳聚糖衍生物。

本发明的第五个实施方式涉及壳聚糖衍生物。

第六个实施方式涉及包含该壳聚糖衍生物的组合物。

术语“壳聚糖”在本文中的意思是一组乙酰基葡萄糖胺聚合物，但是具有一定程度的脱乙酰化。

术语“形成壳聚糖盐的酸”在本文中的意思是任何可用于形成根据本发明的壳聚糖盐的酸。特别地，根据本发明可以使用的形成壳聚糖盐的酸产生在有机溶剂中具有改进的溶解性的有机-可溶性壳聚糖盐。

“有机-可溶性壳聚糖盐溶解性测试”在本文中的意思是这样的测试，其中将10mg有机-可溶性壳聚糖盐样品分散在1ml 100％的DMSO和100％的甲酰胺二者中。使混合物静置24小时，然后进行研究以确定所述有机-可溶性壳聚糖盐是否是可溶的(即，完全溶解)、部分可溶的(即部分溶解)或不溶解。

术语“形成壳聚糖衍生物的化合物”在本文中的意思是任何可用于形成根据本发明的壳聚糖盐的化合物。

本文使用的术语“水凝胶”是指这样的聚合物材料，其表现出在水中膨胀并且将相当大一部分的水保留在其结构内而不溶解的能力。