[发明专利]淋巴管的稳定剂

说明书

技术领域

本发明提供包含Tie2活化(磷酸化)剂的淋巴管的稳定剂。

背景技术

血液从心脏被送入经过毛细血管和/或静脉回到心脏。淋巴管与该血管系统分开地形成组织液的排水途径。淋巴管通过在末梢组织中使从血管渗漏出的间质液、蛋白质、脂肪、细胞等向血管系统回流来保持一定的血液量，从而维持封闭循环系统。在存在于皮肤的毛细血管中，内皮细胞的外侧被基底膜包围、进而附着有周皮细胞。另一方面，在毛细淋巴管中，内皮细胞的外侧几乎没有基底膜，也没有附着周皮细胞。该结构对于有效地从间质摄取体液和/或细胞是有用的(非专利文献1)。迄今为止，已显示出酪氨酸酶型受体VEGFR(血管内皮细胞生长因子受体，vascularendothelial growth factor receptor)-3在淋巴管内皮细胞中特异性表达，并显示出作为其配基的VEGF-C和VEGF-D诱导淋巴管新生。此外明确了，VEGF-A是介由在淋巴管内皮细胞中表达的VEGFR2来诱导淋巴管新生(非专利文献2)。此外，关于淋巴管的功能，有以下报导。在感染了表达VEGF-A的腺病毒的小鼠耳部观察到了显著的淋巴管新生，但是结构异常，并且由在耳部注入了胶态炭的实验明确了，淋巴管的回收功能也被显著抑制(非专利文献3)。即，认为对淋巴管的功能而言，淋巴管内皮细胞适当地配置并被支撑是必要的。我们将这定义为“淋巴管的稳定化”。

对皮肤的物理或化学刺激会诱导血管新生和/或VEGF-A等引起的血管渗透性，结果发生组织液的蓄积和浮肿。另一方面，还已知这些刺激直接诱导淋巴管的新生和/或扩张。迄今为止，可观测到紫外线炎症引起的淋巴管扩张，由注入了染料的实验明确了淋巴管的功能发生障碍。认为随着血管扩张，水分向真皮内渗漏出，从而淋巴管扩张而要回收间质液。然而，认为过量的淋巴管扩张反而会降低其回收功能并延迟浮肿(非专利文献4)。即，认为为了迅速回收组织间液，避免诱导淋巴管的过量扩张的“淋巴管的稳定化”是必要的。

迄今为止，作为与淋巴管的功能不全相关的病态，已知先天性淋巴浮肿，以及伴随丝虫病、手术、恶性肿瘤、炎症所产生的继发性淋巴浮肿。作为先天性淋巴浮肿，有米耳罗伊病(Milroy病，原发性淋巴水肿)、梅杰病(Meige病)、淋巴水肿-重睫(lymphedema-distichiasis)综合征。报告了在米耳罗伊病中淋巴管不发育和/或发育不全，另一方面，报告了在淋巴水肿-重睫综合征中淋巴管增生。由此也可认为，保持回收功能不仅需要通过淋巴管的新生，还要通过淋巴管的稳定化(非专利文献5)。

非专利文献1：実験医学Vol.24，No.18(2006)，pp.133-138

非专利文献2：Jussila L and Alitalo K，(2006)Vascular growth factorsand lymphangiogenesis(血管生长因子和淋巴管生成).Phisiol Rev82：673-700

非专利文献3：Nagy et al.，(2002)Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor induces lymphangiogenesis as well asangiogenesis(血管通透因子/血管内皮生长因子诱导淋巴管生成以及血管生成).J Exp Med 196：1497-1506

非专利文献4：Kajiya K.，Hirakawa S.，and Detmar M.，(2006)VEGF-A mediates UVB-induced impairment of lymphatic vessel function(VEGF-A介导UVB-诱导的淋巴管功能的损伤).Am J Pathol 169：1496-1503

非专利文献5：実験医学Vol.24，No.18(2006)，pp.139-143

非专利文献6：Kajiya K.，et al.，(2005)Hepatocyte growth factorpromotes lymphatic vessel formation and function(肝细胞生长因子促进淋巴管形成和功能).EMBO J 24：2885-95

非专利文献7：実験医学Vol.20，No.8(2002)，pp.52-57

发明内容

本发明的课题是提供在实现淋巴管的稳定化、维持和/或增强淋巴管的回收功能方面有效的药剂。