[发明专利]雌激素受体-α的活性的恢复

说明书

技术领域

本发明涉及建立或恢复雌激素受体-α的表达和活性以及由此在雌激素受体α阴性的乳癌细胞中建立或恢复对雌激素受体调节剂如它莫西芬的敏感性。

发明背景

在世界范围内，乳癌仍是女性中最常见的疾病之一。尽管在检测和治疗中有进展，在许多患者中该病发展至转移。对于细胞核激素受体，雌激素受体α(ERα)，为阴性的患者具有一种特别不良的预后(1)。对乳癌患者的临床列队分析显示出ERα表达缺失与Wnt-5a表达缺失之间的统计上显著的关联(2)。已经显示出，在乳癌中Wnt-5a表达的缺失发生在翻译水平而不是转录水平。所以，人们假设Wnt-5a也许能够调节ERα水平，而不是与此相反。在本工作中，已经建立了在乳癌中这两种关键蛋白之间的这样一种关系的调查。

Wnt-5a是Wnt分子大家族中的一个成员，并且它的改变的表达与包括乳癌、结肠癌、肝细胞癌以及黑色素瘤的癌症相关。在乳癌中，显示出Wnt-5a增加了上皮细胞的粘附并且降低了上皮细胞的迁移，说明了它与转移过程以及更好的患者的结果(2)的联系。以前已经研制了一种甲酰化的六肽，Foxy-5，能够模仿Wnt-5a对乳癌细胞的粘附和迁移的影响。虽然这种肽不太可能维持Wnt-5a信号的所有效果，诸位发明人相信这种肽具有明确的并且即时的治疗潜力。除其他之外，衍生自Wnt5-a的肽还已经更早地描述于WO 2006/130082以及WO01/32708中。

促成ERα阴性乳癌患者的预后不良的一个因素是，包括用它莫西芬(用于治疗乳癌的主要药物之一)治疗的内分泌疗法在ERα阴性患者中是无效的(1)。它莫西芬被称为一种选择性雌激素受体调节剂(SERM)，因为它在一些组织中充当一种激动剂而在其他组织中充当一种拮抗剂。人们认为，它莫西芬通过结合至Erα上来起作用，这种结合引起了一种构象变化，这种构象变化阻止了共活化剂的募集，从而导致雌激素调节基因的转录被改变以及细胞的增殖。因此，在缺乏ERα表达的患者中，它莫西芬大多是无效的。内分泌疗法还包括用芳香酶抑制剂如阿那曲唑、依西美坦或来曲唑进行治疗。然而，与以上论述的对于选择性雌激素受体调节剂的原因相同，用芳香酶抑制剂的治疗在缺乏ERα表达的患者中大多是无效的。

因此已经提出对于ERα阴性乳癌患者的一种新的治疗方法；取代发展全新疗法来治疗ERα阴性患者，如果能够使这些患者对当前有效的、认可的并且广泛可用的治疗方案(如它莫西芬)的响应敏感化，又会怎么样呢？这样一种思维的转变当前正在进行之中，已经表明如果这些患者某些基因的表达可以改进从而上调ERα，这些患者或许再次能得到有效治疗(3)。研究人员利用转染全长ERα质粒、或用DNA甲基转移酶(DNMT)和组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂如5-氮杂-dC以及曲古抑菌素A进行治疗，在ERα阴性乳癌患者中已经恢复了ERα表达(3-6)。然而，这些策略中没有一个对于直接临床使用是可行的。

发明概述

鉴于以下事实，即所有乳癌中有三分之一是雌激素受体α(ERα)阴性、具有不良的总体预后并且对当前可用的内分泌治疗不能很好地响应，需要新的治疗策略。因此，已经进行了以下调查，即：对ERα阴性乳癌细胞给予重组Wnt-5a或Wnt-5a衍生的六肽(Foxy-5)是否能将它们的ERα表达上调并且有可能使得它们响应于选择性雌激素受体调节剂或芳香酶抑制剂。已经发现通过使用一种天然的细胞表面受体配体或一种模仿这种配体的六肽来重建ERα表达，已经使得乳癌细胞响应于当前的用一种选择性雌激素受体调节剂(如它莫西芬)或一种芳香酶抑制剂(如阿那曲唑)的内分泌治疗，并且因此提示着一种乳癌的临床管理的重要进展。用一种模仿Wnt-5a的六肽与当前可用的ERα调节剂的协调治疗构成了一种对于具有ERα阴性肿瘤的乳癌患者的新颖的并且有益的治疗策略。

因此本发明的一个方面涉及一种Wnt5-α蛋白或它的一种肽用于生产一种用于治疗乳癌亚型的药物组合物的用途，该乳癌亚型的特征为缺乏雌激素受体-α的活性。

本发明的另一个方面涉及用于治疗一种乳癌亚型的一种Wnt5-α蛋白或它的一种肽，该乳癌亚型的特征为缺乏雌激素受体-α的活性。

本发明的又一个方面涉及用于治疗乳癌一种Wnt5-α蛋白或它的一种肽。

本发明的另一个方面涉及一种Wnt5-α蛋白或它的一种肽，用于治疗在一位雌激素受体-α阴性患者体内的乳癌。