[发明专利]前列腺素类似物和其中间体的制备方法

说明书

相关申请

本申请要求2008年4月9日提交的美国临时专利申请第61/123,527的优先权。本文以引用的方式引入该专利申请的全部内容。

技术领域

本申请涉及用于制备前列腺素类似物的中间体、和前列腺素类似物及其中间体的制备方法。

背景技术

天然前列腺素具有一个基于前列腺烷酸的独特结构，并且即使当极小量时也表现出宽范围的生理学活性，这引起许多有机合成化学家的兴趣。因此，出于学术兴趣以及生产目的，已经开发和公开了各种合成天然前列腺素的结构类似物的方法。

然而，仍然需要一种更简单、实用、和/或经济的生产前列腺素类似物的方法。

发明内容

本申请的第一个目的是制备式(11)的前列腺素类似物的方法

其中

R₁表示H、C₁-C₅烷基或者苄基；

X表示CH₂、O或S；

Z表示O或NH；以及

R’表示C₂-C₄烷基；可选择的被卤素、C₁-C₅烷基、C₁-C₄烷氧基、CF₃、C₂-C₄多卤素烷基或者C₁-C₃脂肪族酰胺基所取代的苯基；包含一个或多个杂原子的5或6元杂环，杂原子选自氮、氧和硫；C₃-C₇环烷基；或者C₃-C₇环烯基。

方法包括如下步骤：

(a)将式(4)的化合物：

转换为式(5)的化合物：

其中R₂表示一羟基保护基团；

(b)对式(5)化合物酯化并去保护，以获得式(6)的化合物：

(c)将式(6)的化合物转化为式(8)的化合物：

其中R₃表示一羟基保护基团；

(d)将式(8)的化合物与式(9)的化合物：

反应以获得式(10)的化合物：

其中Y表示一金属络合物，R″表示一羟基保护基团；以及

(e)转化式(10)的化合物，以获得式(11)的化合物。

本发明的第二个方面提供了一种用于制备式(8)的环戊烯酮的方法，其中R₁表示H、C₁-C₅烷基、或者苄基；R₃表示H或者羟基保护基团。方法包括如上所述的步骤(a)-(c)。优选的，R₁是异丙基。

优选的，如上所述的金属络合物是铜(I)盐。更优选的，金属络合物是选自如下组的铜(I)盐：铜酸锂、氰铜酸锂、甲基氰铜酸二锂、2-噻吩基氰铜酸二锂、乙烯基铜酸锂、乙烯基氰铜酸二锂和上述的任意组合。

根据本发明的一个优选实施方式，在本发明中所使用的羟基保护基团选自如下组：三乙基硅烷基(TES)、三异丙基硅烷基(TIPS)、二甲基苯基硅烷基、二苯基甲基硅烷基、特丁基二苯基硅烷基(TBDPS)、特丁基二甲基硅烷基(TBS)、四氢吡喃基(THP)、三苯甲基和上述的组合。更优选的，羟基保护基团是特丁基二甲基硅烷基(TBS)。

本申请的第三个方面提供了如上所述的式(6)的化合物。特别的，式(6)的化合物

其中R₁表示H、C₁-C₅烷基或者苄基。优选的，R₁是异丙基。

本申请的第四个目的是如上所述的式(11)的前列腺素类似物的制备方法。该方法包括将式(8′)的化合物：

转换为式(11)的化合物，其中R₃表示氢或者羟基保护基团。优选的，式(11)的化合物是曲伏前列素或者比马前列素。

如上所示，根据本发明的至少一个实施方式(例如，如上所述的本申请的第一至第三方面)，为了制备式(6)的化合物，目标侧链不直接和糠醛耦结合。而是进行维蒂希(Wittig)反应和酯化反应以从化合物(4)获得呋喃中间体(6)。在这样的过程中，能够获得更多的顺式-富集的化合物(6)。