[发明专利]抗血管发生组合物及其治疗应用

说明书

本发明涉及人疱疹病毒6型(HHV-6)U94基因及其产物蛋白质Rep在人类治疗中的用途。根据本发明，将蛋白质Rep或编码Rep的人疱疹病毒6型(HHV-6)U94基因递送至人血液(BEC)和淋巴(LEC)内皮细胞，藉此抑制血管发生和淋巴管发生(1ymphangiogenic)的过程。本发明还提供适合用于递送U94基因或从其编码的蛋白质至治疗部位的表达载体和药物组合物。

背景技术

血管发生描述了从预先存在的微脉管系统(microvasculature)形成新的血管。在生理条件下，血管发生是高度调节的现象，由许多促血管发生(proangiogenic)和抗血管发生(antiangiogenic)因子的受紧密控制和平衡的合成介导(Hanahan和Folkman，1996，Cell 86：353-364)。在生理条件中，血管发生发生在胚胎发生过程中和出生后早期，以及在成年人中在创伤愈合和女性生殖周期期间。在生理条件下，细胞处于距离血管(它们的氧气源)100-200μm内。多细胞生物体生长时，为了补充新的血液供应，细胞诱导血管发生和脉管发生(vasculogenesis)。不受调节的血管发生见于病理病症中，如慢性炎性疾病银屑病、婴儿期血管瘤、消化性溃疡、眼新血管形成、动脉粥样硬化和癌(Mauriz和Gonzalez-Gallego，2008，J Pharm Sci，先于印刷版的电子出版)。

癌作为快速增殖和扩大的异常细胞的小群而起始。此过程是血管发生依赖性的，因为处于血管100μm之外的肿瘤细胞变得缺氧。在没有足够血液供应的情况下，肿瘤不能生长超过1-2mm大小。在肿瘤细胞获得产生其自身或改变其环境以从头产生血管发生刺激物的能力前，其细胞可以保持休眠或甚至由于其他宿主因子而消失。肿瘤从休眠至活性状态的进程依赖于包含转换为血管发生表型的一系列事件(John等，2007，Br J Surg 95：281-293)。这可以通过包含低氧、代谢性应激、机械性应激和免疫/炎症反应的多种信号触发。此转换还可以通过抗血管发生因子的丧失引发。为了产生毛细管芽(capillary sprout)，内皮细胞增殖、迁移、降解基膜并形成新管腔组织(new lumen organisation)的结构。为了刺激血管发生，肿瘤细胞和宿主细胞都分泌多种因子。迄今，已报道了超过12种促血管发生分子，其中最有效力的是碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。

抗血管发生治疗抑制血管出芽并发挥作用以阻断血管发生转换

通过针对干扰肿瘤血管发生的治疗来阻止肿瘤生长和转移的想法最先由Folkman发表(Folkman 1971，N Engl J Med 285：1182-1186)。抗血管发生治疗的理论优势是基于以下观察，避开药物抗性亚群的选择，内皮细胞是同质的、二倍体的、遗传上稳定的靶标。这与肿瘤细胞的高遗传不稳定性、异质性和突变率相反。此外，由于单个血管网可以支持不同肿瘤细胞群体生长的事实，血管生长的抑制可以影响许多肿瘤细胞的存活。目前，已描述了不同的抗血管发生抑制剂：干扰血管发生因子或其他受体、内皮细胞增殖的抑制、金属蛋白酶(MMP)的抑制、内皮细胞黏附的抑制和概述于Mauriz和Gonzalez-Gallego(J Pharm Sci，2008)中的其他抑制剂。通过靶向VEGF信号发放抑制肿瘤血管发生是理性和具有潜在价值的治疗策略，且它是目前抑制肿瘤生长和转移形成的最有前景的新策略之一。FDA已于2004年和2006年批准了首批药物。如在Drevs和Schneider(J Int Med 2006，260：517-529)中所概述，贝伐单抗(Bevacizumab，Avastin，Genentech)是抗-VEGF-As的人源化重组单克隆抗体，其与某些化疗方案组合已在结肠直肠癌、肺癌和乳腺癌中显示临床上相关的存活率改善。已用小分子如Sorafenib(Nexavar，Bayer)和Sunitinib(Sutent，Pfizer)显示了抗肿瘤活性(当加至结肠直肠癌、肾细胞癌、黑素瘤和胃肠基质瘤(GIST)的标准治疗时)，二者均具有针对VEGF受体酪氨酸激酶的活性。

抗血管发生治疗的问题