[发明专利]利伐沙班和丙二酸的新的共晶体化合物

说明书

本发明涉及5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(利伐沙班)和丙二酸的新的共晶体(Cokristall)化合物，涉及它的制备方法，含有该化合物的药物和它们用于控制疾病的用途。

化合物5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(利伐沙班)从WO01/47919中是已知的，并且对应于式(I)：

该式(I)的化合物是凝血因子Xa的低分子量口服抑制剂，其能够用于预防、二级预防和/或治疗不同的血栓栓塞性疾病(参见WO01/47919，其的公开内容在此引入作为参考)，特别是心肌梗塞，心绞痛(包括不稳定的心绞痛)，在血管成形术或者主动脉冠状动脉分流术之后的再闭塞和再狭窄，脑卒中，短暂性脑缺血发作，外周动脉闭塞性疾病，肺栓塞或者深静脉血栓形成。

该式(I)的化合物可以如WO01/47919所述来制备。这里，式(I)的化合物是以下文中称作变体I的晶体变体来获得的。变体I的熔点是230℃，并且具有特征性X射线衍射图，IR光谱，拉曼光谱，FIR光谱，NIR光谱和¹³C固体NMR谱(表1-7，图1-7)。

本发明提供式(II)的化合物利伐沙班/丙二酸共晶体：

令人惊讶的是，式(II)的利伐沙班/丙二酸共晶体具有为变体I形式的式(I)的化合物的溶解度的2.5倍高的溶解度。

通过根据本发明使用所述化合物作为式(II)的利伐沙班/丙二酸共晶体化合物，保证了与已知的变体I形式的式(I)的化合物相比，实现了2.5倍的更高溶解度。

图1：DSC(连续线)和TGA(虚线)热分析图

A)利伐沙班/丙二酸共晶体

B)利伐沙班变体I

C)丙二酸

图2：利伐沙班/丙二酸共晶体，利伐沙班变体I，和丙二酸的X射线衍射图(从上到下)

图3：利伐沙班/丙二酸共晶体，利伐沙班变体I，和丙二酸的IR光谱(从上到下)

图4：利伐沙班/丙二酸共晶体，利伐沙班变体I，和丙二酸的拉曼光谱(从上到下)

图5：利伐沙班/丙二酸共晶体，利伐沙班变体I，和丙二酸的FIR光谱(从上到下)

图6：利伐沙班/丙二酸共晶体，利伐沙班变体I，和丙二酸的NIR光谱(从上到下)

图7：利伐沙班/丙二酸共晶体，利伐沙班变体I，和丙二酸的¹³C-MASNMR谱(从上到下)

共晶体：共晶体是混合晶体(Mischkristall)，其由两种不同的成分组成(A.I.Kitaigorodskii，Mixed crystals，Springer-Verlag，纽约，1984)，其在室温是固体(C.BD.J.Salmon，Building cocrystals with molecular sense and supramolecular sensibility，Cryst.Eng.Comm.7(2005)439-448)。

与变体I形式的式(I)化合物和式(III)的丙二酸相比，式(II)的利伐沙班/丙二酸共晶体具有明显不同的X射线衍射图，IR光谱，NIR光谱，FIR光谱，拉曼光谱和¹³C固体NMR谱(图2-7)。式(II)的化合物在160℃熔融，在大约115℃转变，因此明显不同于变体I形式的式(I)的化合物(熔点230℃)和式(III)的丙二酸(熔点大约135℃，转变点大约85-110℃)。与变体I形式的式(I)的化合物不同，式(II)的化合物的质量损失是14％。

丙二酸，式(III)的化合物

单一晶体结构分析证实利伐沙班/丙二酸共晶体是以摩尔比2∶1存在的(表8)。

本发明此外提供了式(II)的化合物利伐沙班/丙二酸共晶体，其在X射线衍射图中在15.8的2-θ角具有反射。

本发明此外提供了式(II)的化合物利伐沙班/丙二酸共晶体，其在拉曼光谱中具有在1617cm^-1的峰。