[发明专利]用于眼前部持续递送的原位胶凝系统

说明书

发明领域

本发明涉及用于将活性剂递送至眼的延时释放制剂。

发明背景

在将眼用溶液滴入至眼时，大部分滴入的流体由于过量流体的流出以及溶液被泪水稀释和排除而损失。提高眼生物利用度已经成为开发用于经眼递送眼用制剂的新方法的推动力。这些方法包括使用软膏剂、植入剂和凝胶剂。但是，这些方法各自具有缺点。例如，应用眼软膏剂可使视觉模糊。固体植入剂经常是不舒服的，结果是患者顺应性低。凝胶剂引起眼睑粘着，结果是不被广泛接受。

最近已经开始努力采用相变系统来递送眼用制剂。这类系统可以以液体形式应用于眼，并且只有当在眼穹窿(cul de sac)中时它们才转变为凝胶相。已经报道了数种这类相变系统，其中相变化取决于多种因素如温度、pH或阴离子浓度。多糖由于能够保留水并同时膨胀形成水凝胶而良好地适合于这类系统。海藻酸盐是具有快速胶凝性质的多糖；形成足够强以适合许多工业和医学应用的凝胶。

海藻酸盐作为用于递送眼用药物的原位形成凝胶的用途是已知的，并且在美国专利5,776,445中记载。海藻酸盐是含有两类均聚嵌段β-D甘露糖醛酸(M-M)嵌段和α-L-古洛糖醛酸(guluronic acid)(G-G)嵌段以及具有交替序列(M-G)的嵌段的嵌段共聚物。海藻酸盐对二价金属离子的亲和力随着L-古洛糖醛酸残基在海藻酸盐中的含量增加而增加。胶凝性质以及产生基质是高含量古洛糖醛酸的结果；制剂需要至少50％的古洛糖醛酸含量。

上述系统以及其它海藻酸盐原位胶凝系统中存在特定的问题。虽然海藻酸盐由于其生物相容性和可生物降解而良好地适于眼用，但是它不能使眼用治疗剂在眼前部延长释放。因此，现有的海藻酸盐原位胶凝系统没有改善眼生物利用度。

此外，改变的海藻酸盐相变系统、例如结冷胶制剂如Balasubramaniam等人，Drug Deliv，10：185-191(2003)中所述的那些显示出8小时的最长药物释放持续时间。因此，根据所涉及的治疗剂，患者仍然需要通过滴眼管将液体形式的海藻酸盐溶液应用于眼穹窿与结冷胶制剂相联合，这对于患者而言是不方便的，从而导致患者顺应性差。

发明概述

本文描述了历经长达24小时或更长时间的延长时间将活性剂——例如药物或其它治疗剂——持续递送至眼组织的海藻酸盐原位胶凝基质和系统。

在一项实施方案中，海藻酸盐与赋形剂合并形成原位胶凝系统。在另一项实施方案中，海藻酸盐以约35％-45％的古洛糖醛酸含量存在。在一项实施方案中，赋形剂是硬葡聚糖(scleroglucan)或结冷胶。在另一项实施方案中，海藻酸盐连同赋形剂与药物活性剂一起合并，以便形成缓慢、延时释放活性剂的原位胶凝基质。原位胶凝基质的理想制剂允许最小限度地每天一次或每周一次地滴凝胶系统，这取决于所用的活性剂。

在一项实施方案中，已经发现，将结冷胶添加至含有约35％-45％古洛糖醛酸的海藻酸盐中提供了这样的原位形成凝胶：在体外和体内从胶凝基质中延长释放活性剂。还已经发现，将硬葡聚糖添加至含有约35％-45％古洛糖醛酸的海藻酸盐提供了这样的原位形成凝胶：与常规海藻酸盐相比，改善了药物体外和体内释放。活性剂可以溶于(亲水的)或混悬于(疏水的)、由此被“捕获”或掺入用于药物持续递送的结冷胶/海藻酸盐原位胶凝基质或者硬葡聚糖/海藻酸盐原位胶凝基质中。

在另一项实施方案中，原位胶凝基质提供了用于宽治疗范围的药物递送系统，并且对于历经延长时间递送活性剂用于在眼前部局部治疗(例如干眼、炎性反应、微生物感染)以及促进药物活性剂递送至眼用于治疗眼疾病如青光眼是尤其有利的。

在一项实施方案中，与滴眼液相比，本文公开的原位胶凝基质容易应用于眼穹窿中。制剂在滴入穹窿之前是粘稠液体，在与阴离子泪液接触时经历相变由液体形成凝胶。通过胶凝化，原位胶凝基质保持其完整性而长时间没有溶解或溶蚀，以促进活性剂持续释放至眼表面和/或眼组织，这取决于活性剂的吸收性质。

前面的概述提供了本发明一些方面的示例性综述。它不意欲是广泛的或绝对地规定本发明的任何主要/关键元素。

附图简述

参考附图解释了前面的概述和随后的详述。但是，应当理解，本发明不限于所显示的确切安排和手段。

图1显示了本发明的一项实施方案的0.5％荧光素ISGV制剂的体外延时释放图。

图2显示了本发明的一项实施方案的0.5％荧光素ISGV制剂采用兔模型进行的体内延时释放图。

图3显示了本发明的另一项实施方案的3％ASM 981ISGV制剂的体外延时释放图。

发明详述