[发明专利]喹喔啉二酮衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及喹喔啉二酮衍生物，其为式(I)的AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)的激活剂。

本发明还涉及这些喹喔啉二酮的制备及其在治疗病症诸如糖尿病、代谢综合征、肥胖、癌症、炎症中的用途。

发明背景

本发明的目的是寻找具有有价值的特性的新化合物，特别是可用于制备药物的那些化合物。

本发明涉及可用于治疗和/或预防疾病诸如糖尿病、代谢综合征、肥胖、癌症、炎症的化合物。

本发明还提供了治疗可通过激活AMPK进行治疗的疾病和病症的方法，其包括施用有效量的本发明的化合物。

因此，本发明涉及在治疗和/或预防所述疾病中作为药物和/或药物活性成分的本发明的化合物，并涉及本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的用途，还涉及治疗所述疾病的方法，其包括给需要这类施用的患者施用一种或多种本发明的化合物。

出人意料地，我们发现喹喔啉二酮衍生物激活AMPK；因此，这些化合物尤其适合用于预防和治疗糖尿病、代谢综合征、肥胖、癌症、炎症。已经发现本发明的化合物及其盐具有非常有价值的药理学特性，同时耐受性良好。它们特别是表现出AMPK激活作用。

宿主或患者可以属于任意哺乳动物种类，例如灵长类动物、特别是人，啮齿类动物；包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、犬、猫等。动物模型对于实验研究而言是有意义的，在所述研究中它们提供了用于治疗人疾病的模型。

已经充分确定AMPK是细胞能量稳态的传感器和调节物(Hardie D.G.和Hawley S.A；“AMP活化的蛋白激酶：能荷假说回顾(AMP-activatedprotein kinase：the energy charge hypothesis revisited)”Bioassays，23，1112，(2001)，Kemp B.E.等人“AMP活化的蛋白激酶、超级代谢调节物(AMP-activated protein kinase，super metabolic regulator)”，Biochem；Soc.Transactions，31，162(2003))。因升高AMP水平所致的该激酶的变构激活在细胞能量耗竭状态下发生。所致的靶酶的丝氨酸/苏氨酸磷酸化导致细胞代谢适应低能量状态。AMPK激活诱导的改变的净效应是抑制ATP消耗过程和激活ATP生成途径，并且因此再生ATP储备。AMPK底物的实例包括乙酰-CoA羧化酶(ACC)和HMG-CoA-还原酶(Carling D.等人，“常见二环蛋白激酶级联使脂肪酸和胆固醇生物合成的调节酶失活(A communbicyclic protein kinase cascade inactivates the regulatory enzymes of fattyacid and cholesterol biosynthesis)”，FEBS letters，223，217(1987))。ACC的磷酸化和所致抑制导致(消耗ATP的)脂肪酸合成减少，同时导致(生成ATP的)脂肪酸氧化增加。HMG-CoA-还原酶的磷酸化和所致抑制导致胆固醇合成减少。AMPK的其它底物包括激素敏感脂肪酶(Garton A.J.等人“AMP-活化的蛋白激酶引起的牛激素敏感脂肪酶的磷酸化；一种可能的抗脂解机制(phosphorylation of bovine hormone-sensitive lipase by AMP-activatedprotein kinase；A possible antilipolytic mechanism)”，Eur.J.Biochem.179，249，(1989))、甘油-3-磷酸酯酰基转移酶(Muoio D.M.等人“AMP激活的激酶交互调节肝脏和肌肉中的甘油三酯合成和脂肪酸氧化；sn-甘油3-磷酸酯酰基转移酶是新靶标的证据(AMP-activated kinase reciprocally regulatestriacylglycerol synthesis and fatty acid oxidation in liver and muscle：evidence that sn-glycerol-3-phosphate acyltranferase is a novel target)”，Biochem.J.，338，783，(1999))、丙二酸单酰-CoA脱羧酶(Sarah A.K.等人，“通过收缩和AMP-活化的蛋白激酶的激活剂5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1-β-D-呋喃核糖核苷激活大鼠骨骼肌中的丙二酸单酰-CoA脱羧酶(activation ofmalonyl-CoA decarboxylase in rat skeletal muscle by contraction and theAMP-activated protein kinase activator 5-aminoimidazole-4-caboxamide-1-β-D-ribofuranoside)”，J.Biol.Chem.，275，24279，(2000))。