[发明专利]决奈达隆在制备用于预防因心血管疾病住院或死亡的药物中的用途

说明书

本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐在用于制备预防因心血管疾病住院和/或死亡的药物中的用途。

2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲基磺酰氨基苯并呋喃，或决奈达隆，及其药学上可接受的盐在欧洲专利EP 0 471 609 B1中描述。

决奈达隆阻断钾、钠和钙通道，而且具有抗肾上腺素能性质。

决奈达隆为抗心律失常药，其有效维持出现心房纤维性颤动或心房扑动的患者的窦性心律。

本申请人已经在临床上证明了决奈达隆显著降低具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者的因心血管疾病住院和/或死亡，因为其以安全和有效的方式调节血钾水平的能力。

事实上，由专利申请WO 98/40067和WO 97/34597可知，苯并呋喃衍生物具有下述用途，其降低下述患者梗塞后的死亡且没有需要抗心律失常治疗的任何节律紊乱，所述患者为心肌梗塞后左心室功能降低的患者。

然而，这些申请未公开也未建议决奈达隆降低具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者的因心血管疾病住院和死亡的用途，特别是通过其调节血钾水平的能力。

钾是重要的细胞内离子，且在生理上起着重要的作用。

具体地，该离子为重要的具有渗透压活性的细胞内离子，并在调节细胞内容量方面起着重要的作用。

恒定和稳定的钾浓度对酶系统的功能、良好的生长和细胞分裂至关重要。

钾促进建立细胞膜的静息电位，因此，钾浓度的改变，尤其在细胞外室中钾浓度的改变，对在神经、肌肉和心系中细胞兴奋性具有作用。

已知钾浓度的降低将增加在心室水平的心脏兴奋性过度，其可导致严重的、可能致命的节律紊乱。

已经在不同的临床情况下证明了钾浓度降低的有害作用。

例如，在罹患心力衰竭的患者中，钾浓度的降低可导致致命的节律紊乱；已经证明具有″保钾″作用的利尿剂在该人群中的有益作用。

剧烈的体育锻炼的突然停止后而发生的快速钾浓度降低还可成为某些猝死的原因。

在使用抗精神病药治疗的患者的猝死中和在急性戒酒综合征中，已经提到了钾浓度降低的可能作用。

具有低钾摄入的饮食习惯可能导致易感个体猝死，甚至没有任何结构性心脏病状。

致命的心脏兴奋性过度的风险在接受抗心律失常药如索他洛尔(Sotalex)治疗的患者中尤其显著，所述药物延长了细胞复极化的持续时间。这些药物可能事实上诱导扭转型室性心动过速(torsade de pointes)，其为严重的和可能致命的室性心动过速。扭转型室性心动过速通过钾浓度降低促发。

最后，已经显示钾浓度的降低诱导心房纤维性颤动(Manoach M.，J.MoI.Cell.Cardiol.，1998，30(6)：A4[8])。

使用了利尿剂治疗的患者代表了另一个可能致命的心脏节律紊乱的高风险临床情况，这些药物除了″保钾″利尿剂外，将患者暴露在钾浓度降低的风险中，且所述药物广泛处方用于许多适应症，最常见的为动脉高血压，还可见于心力衰竭、肾功能不全、肾病综合征、肝硬化和青光眼。

使用了利尿剂治疗而继发的钾浓度降低并发症可为猝死，尤其在心脏收缩功能受损或左心室功能紊乱或心肌梗塞后的患者中。

因此调节钾浓度起到重要的有益作用，尤其在需要抗心律失常治疗(用于心房纤维性颤动)和可能具有其它风险因子的患者人群中。

至今，治疗中尚无抗心律失常药显示调节血钾水平的作用。

心房纤维性颤动(AF)侵袭大约230万北美人群和450万欧盟人群，并因为人群的老龄化而成为紧迫的日益增长的公众健康关注点。

AF是这样的病症，其中心脏的上部心房跳动共济失调和紊乱，导致非常不规律和快速的节律(即不规则的心跳)。当血液不能完全泵出心房时，其可能蓄积和结块。如果在心房形成的血液结块离开心脏和阻断脑中动脉时，即导致中风。结果，大约15％的中风来自AF。

AF随着年龄增长愈加频繁，并通常由心脏中与年龄相关的变化、生理或心理压力、刺激心脏的药物如咖啡因导致，或作为心血管疾病的结果。患者数量预期在接下来20年内翻番。缺乏合适的管理，AF可导致严重的并发症，例如中风和充血性心力衰竭。