[发明专利]用于合成σ受体抑制剂的萘-2-基-吡唑-3-酮中间体的制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及制备萘-2-基-吡唑-3-酮中间体，其互变异构体和盐的方法，本发明涉及新颖的中间体，并且涉及所述中间体在制备σ受体抑制剂中的用途。

发明背景

精神病学紊乱和神经病学紊乱属于最严重的和慢性的疾病和疾病状态。因为症状和病因学的多样性，所以也是非常难于有效治疗这些紊乱。

在与这些精神病学紊乱和神经病学紊乱斗争的治疗武器(arsenal)中，已经发现σ受体抑制剂用于治疗精神病和诸如张力障碍和迟发性运动障碍的运动失调，和与亨廷顿舞蹈病或Tourette氏综合征(Tourette’s syndrome)相关的运动障碍以及帕金森氏病(Walker，J.M.et al.Pharmacological Reviews，1990，42，355)。

WO2006021462和WO2007098953描述了对σ受体具有药理活性的含有吡唑的化合物，所述化合物通常用于治疗疼痛以及更特别地，用于治疗神经性疼痛或异常性疼痛。这些化合物具有以下化学结构：

可以根据WO2006021462和WO2007098953所公开的路线方案来制备这些化合物。特别令人感兴趣的是在所述专利申请中由式(II)表示的中间体：

其中R³和R⁴与它们相连的苯环一起形成萘环。

根据所述专利申请所给出的路线，能够通过使乙酰肼衍生物与乙酰乙酸乙酯反应；通过使肼衍生物与丁酸乙酯反应；或通过由F.Effenberger和W.Hartmann，Chem.Ber.，102(10)，3260-3267，1969提供的方法，其中使乙氧基丙烯酸酰肼与浓无机酸反应，来制备这些中间体。

C.Venturello和R.D’Aloisio，Synthesis 1979描述了合成2-芳基偶氮-2，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢呋喃的方法，其在1-芳基-5-甲基-3-吡唑啉酮的合成中是有用的中间体。在所述方法中，根据方法A通过加入浓盐酸同时注意使混合物的温度不超过30℃来制备1-芳基-5-甲基-3-氧代-2，3-二氢吡唑(5)。在方法B中，将2-芳基偶氮-2，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢呋喃(3)溶于乙酸/浓盐酸混合物(12.5∶1v/v；10ml)中，同时使溶液保持在25℃至50℃。

在由Venturello等人提供的方法中，示例性芳基衍生物全部限于含苯基的化合物。苯环和萘环由于在芳香环的π-稳定能量中有差别，所以具有截然不同的反应性。另外，萘基引起比苯基大的位阻。此外，这些方法是为实验室环境所设计的，并且没有被证实可扩展的进行。

在药物发展过程中，一直在寻找合成诸如中间体或终产物的分子的最优方法。化学开发者的目标包括增加收率、纯度，简化路线以及提供可向上扩展的方法。在大多数情况下，化学家面临寻找可向上扩展的方法和足够的纯度或收率间的特定平衡的挑战。在方法中使用不太极端的条件以及使用无毒的试剂是化学家需要解决的平衡的一部分。

因此，本发明的目的是提供制备萘-2-基-吡唑-3-酮中间体的方法，所述方法能够改善以下方法相关参数的至少一种或多种，即纯度、收率，合成路线的简化，负担得起的条件的使用，环境友好条件的使用，无毒试剂的使用，或试剂或最终中间产物改善的加工性。

发明概述

本发明涉及在合成用于治疗疼痛的包含吡唑的化合物中的中间体的制备方法，特别涉及制备式(V)的化合物，其互变异构体(Va)和盐的方法，

其中在15℃至80℃的温度下，使式(IV)的化合物处于酸性条件，

由此，得到式(V)的化合物，其互变异构体(Va)或盐；

其中在式(V)、式(Va)和式(IV)的化合物中，

R¹为氢、C_1-6烷基或-C(＝O)R⁴；

R²为氢、C_1-6烷基或苯基；

R³为氢或C_1-6烷氧基；并且

R⁴为氢或C_1-4烷基。

在其它实施方案中，本发明提供式(V)、式(Va)、式(IV)的化合物本身，其中R¹、R²和R³如上所定义。