[发明专利]制备咪唑基二环化合物的方法无效

专利信息
申请号: 200980123390.9 申请日: 2009-06-16
公开(公告)号: CN102066344A 公开(公告)日: 2011-05-18
发明(设计)人: 陈国华;胡伟峰;刘仁茂;卢跃列;吴文学;杨小根 申请(专利权)人: 莱西肯医药有限公司
主分类号: C07D261/04 分类号: C07D261/04;C07D413/04;A61K31/42
代理公司: 中原信达知识产权代理有限责任公司 11219 代理人: 刘慧;杨青
地址: 美国得*** 国省代码: 美国;US
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摘要:
搜索关键词: 制备 咪唑 环化 方法
【说明书】:

本申请要求2008年6月18日提交的美国临时申请no.61/073,399,filed June 18,2008的优先权,其申请作为参考全文被并入本文。

技术领域

本发明涉及合成可用于治疗免疫系统疾病和病症的化合物的方法。

背景技术

化合物1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮(THI)是Carmel Color III的次要成分,并且据报道降低大鼠中的循环淋巴细胞计数。已经报道了制备THI的方法。例如,参见,U.和Rosdorfer,J.,J.Org.Chem.50:1131-1133(1985);等人的美国专利4,567,194;Cliff,M.D.和Pyne,S.G.,Tet.Lett.36(33):5969-5972(1995);Cliff,M.D和Pyne,S.G.,J.Org.Chem.62:1023-1032(1997)。一种特定的方法据报道以46%的总收率提供THI。参见Halweg,K.M.andBüchi,G.,J.Org.Chem.50:1134-1136,1135(1985)。

最近报道说,其它的咪唑基化合物是强力的免疫应答抑制剂,并可用于治疗诸如类风湿性关节炎的疾病。参见2008年2月28日提交的Augeri等人的美国专利申请12/038,872。为了检测和使用所述化合物,希望另外的合成该化合物的方法。

发明概述

本发明包括了制备式I化合物的方法:

其中:A是任选被取代的杂环;R1是N(R1A)2,氢,羟基,或任选被取代的烷基,芳基,烷基芳基,芳基烷基,杂烷基,杂环,烷基杂环或杂环烷基;和每个R1A独立地是氢,或任选被取代的烷基,芳基,烷基芳基,芳基烷基,杂烷基,杂环,烷基杂环或杂环烷基。

详述说明

式I涵盖了据信可用于治疗诸如类风湿性关节炎的疾病和病症的S1P裂解酶抑制剂。参见2008年2月28日提交的Augeri等人的美国专利申请12/038,872。本发明包括了适用于大规模(例如,以千克的规模)生产这些化合物的合成方法。

定义

除非另有陈述,否则术语“烯基”是指含2-20个(例如2-10个或2-6个)碳原子并包括至少一个碳-碳双键的直链、支链和/或环状烃。代表性的烯基部分包括乙烯基,烯丙基,1-丁烯基,2-丁烯基,异丁烯基,1-戊烯基,2-戊烯基,3-甲基-1-丁烯基,2-甲基-2-丁烯基,2,3-二甲基-2-丁烯基,1-己烯基,2-己烯基,3-己烯基,1-庚烯基,2-庚烯基,3-庚烯基,1-辛烯基,2-辛烯基,3-辛烯基,1-壬烯基,2-壬烯基,3-壬烯基,1-癸烯基,2-癸烯基和3-癸烯基。

除非另有陈述,否则术语“烷氧基”是指-O-烷基。烷氧基的实例包括但不限于-OCH3,-OCH2CH3,-O(CH2)2CH3,-O(CH2)3CH3,-O(CH2)4CH3和-O(CH2)5CH3。术语“低级烷氧基”是指-O-(低级烷基)。

除非另有陈述,否则术语“烷基”是指含1-20个(例如1-10个或1-4个)碳原子的直链、支链和/或环状(“环烷基”)烃。含1-4个碳的烷基部分被称为“低级烷基”。烷基的实例包括甲基,乙基,丙基,异丙基,正丁基,叔丁基,异丁基,戊基,己基,异己基,庚基,4,4-二甲基戊基,辛基,2,2,4-三甲基戊基,壬基,癸基,十一烷基和十二烷基。环烷基部分可为单环或多环的,其实例包括环丙基,环丁基,环戊基,环己基和金刚烷基。烷基部分的另外的例子具直链、支链和/或环状部分(例如,1-乙基-4-甲基-环己基)。术语“烷基”包括饱和烃类以及烯基和炔基部分。

除非另有陈述,否则术语“烷基芳基”或“烷基-芳基””是指与芳基部分连接的烷基部分。

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