[发明专利]含芬太尼或其盐的经皮吸收型贴剂

说明书

技术领域

本发明涉及含有芬太尼(化学名：N-(1-苯乙基哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺)或其盐的经皮吸收型贴剂。由本发明提供的含芬太尼或其盐的经皮吸收型贴剂是药物经时稳定性优异、并且不析出芬太尼晶体的制剂，该经皮吸收型贴剂非常期待用作效果持久性的麻醉剂、镇痛剂。

背景技术

芬太尼或其柠檬酸盐为合成阿片类镇痛药，主要作为注射剂而使用于急性术后疼痛、慢性癌性疼痛的治疗等中。此外，除了注射剂，还开发了含有芬太尼的贴剂(参照专利文献1)，其已经在临床中取得了较好的效果。

该贴剂有贮库型(reservoir)，其芬太尼缓释性优异，与注射剂相比作用时间长，适于治疗癌性疼痛。其另一方面，制剂的结构由支持体、药物贮藏层、控释层、粘合剂层及衬垫构成，制造该制剂的工序数目多且复杂，并且需要高精度的技术。因此，与通常的贴剂相比制造成本变高而需要有所改进。

此外，虽然采用的用法是使用1张该制剂连续贴敷3天，但存在以下问题：由于粘接不充分而在贴敷过程中剥落或卷起、由于乙醇经时挥发导致芬太尼的晶体化。此外，国内外报道了药液从药物贮藏层的漏出、制剂的误用例、滥用，倘若在药液直接接触患者或患者以外的健康人的皮肤的情况下，担心可能会发生呼吸抑制等严重或致命的健康损害。

近年来，开发了基质型的含芬太尼贴剂，并将其应用在医疗现场中。基质型贴剂与贮库型贴剂相比，其结构简单且制造方法简便，因此能够以低成本来制造。但是，由于基质型贴剂不具有控释层，因此，与贮库型贴剂相比，虽然通常药物能够快速地向皮肤转移，但药物吸收的持续性低，并且药物含量下降，进而在粘合基剂中逐渐析出药物晶体等，从而需要制剂上的改进。

还开发了改善了上述问题的基质型芬太尼贴剂。例如公开了以下贴剂：硅酮类粘合基剂中含有芬太尼的贴剂(参照专利文献2)；含有芬太尼且分别含有聚异丁烯、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及作为增粘树脂的脂环族饱和烃树脂的贴剂(参照专利文献3)；含有芬太尼、聚异丁烯、矿物油和吸收促进剂的贴剂(参照专利文献4)；含有分子量不同的两种聚异丁烯、胶粘剂(增粘剂)、有机液剂(吸收促进剂)的贴剂(参照专利文献5)等。

其中，例如专利文献2中使用的硅酮粘合基剂，通常对皮肤的粘附性不足，贴敷时发生剥离或卷起，可能对于癌症患者不能够稳定地投与药物，即，可能不能维持药物的有效血药浓度。

此外，专利文献3的贴剂是对皮肤的粘附性优异的制剂，增粘树脂所使用的脂环族饱和烃树脂与其他增粘树脂相比，其与芬太尼的相容性低，可能会使溶解在膏体层中的芬太尼经时性地再结晶而析出。进而，专利文献4和5的贴剂虽然是制剂稳定性良好且透皮性优异的贴剂，但可能存在发汗、入浴时对皮肤的粘附性降低、出现皮肤刺激等问题。

为了改善上述基质型芬太尼经皮吸收型贴剂中晶体析出的问题，作为芬太尼或其盐的晶体析出抑制剂，配合了作为有机液剂的脂肪酸烷基酯中的肉豆蔻酸异丙酯、饱和或不饱和的长支链醇中的异硬脂醇、辛基十二烷醇等，但均会使粘合基剂本来的粘附性降低，从而导致贴敷过程中的剥落或卷起，无法维持有效的血药浓度，此外，由于粘合基剂的凝集性降低而产生在皮肤上出现膏体的残胶、患者的顺应性(compliance)降低的问题。另一方面记载了：在以往的芬太尼经皮给药型贴剂中，能够配合作为任意成分的抗氧化剂即生育酚及其酯衍生物、抗坏血酸、硬脂酸酯、去甲二氢愈创木酸(nordihydroguaiaretic acid)、二丁基羟基甲苯(BHT)、丁羟基茴香醚(BHA)(专利文献1)，目前，这些抗氧化剂对芬太尼或其盐的稳定化效果是完全未知的。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开昭61-37725号公报

专利文献2：日本特表2006-513160号公报

专利文献3：WO2004/024155号公报

专利文献4：WO2004/035054号公报

专利文献5：日本特开2006-76994号公报

专利文献6：日本特开平10-45570号公报

发明内容

发明要解决的问题

本发明的目的在于提供可抑制芬太尼或其盐的晶体经时析出而不会降低皮肤粘附性、药物稳定性优异、并且皮肤刺激性低且芬太尼或其盐的透皮性非常好的芬太尼经皮吸收型贴剂。

用于解决问题的方案