[发明专利]决奈达隆的单独或组合在制备用于治疗具有心律失常并具有肌酸酐水平升高的患者的药物中的用途

说明书

本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于治疗心律失常患者的药物中的用途，其中所述患者由于给药决奈达隆具有升高的肌酸酐水平，以及涉及处理由于观察到血清肌酸酐升高导致不恰当处理CHF(充血性心力衰竭)患者的风险的方法。本发明更具体地涉及处理在通过决奈达隆和通过ACE抑制剂或血管紧张素II拮抗剂或保钾利尿药(potassium sparingdiuretics)治疗的患者中由于观察到血清肌酸酐升高而产生的风险的方法。

2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃，或决奈达隆及其药学上可接受的盐在欧洲专利EP 0471609B1中描述。

决奈达隆为抗心律不齐药，其有效用于降低在具有心房纤维性颤动或心房扑动的患者或具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者中因心血管疾病住院和死亡人数。通过口服途径，决奈达隆每日给药多至800mg，单次或分次服用。

肌酸酐(creatinine)为肌肉代谢的最终产物，其在肾小球自由滤过且不在肾脏代谢。肌酸酐通过近端小管分泌，通过阴离子和阳离子两种分泌途径。通常肌酸酐水平的升高被认为是肾小球过滤降低的标记和肾损伤的标志(Journal of Internal medicine，1999，246，247-252)。

在使用决奈达隆的临床试验过程中，已经观察到给药该有效成分伴随患者的血清肌酸酐水平轻度升高。该升高现象早期发生在治疗开始后(两天内)。肌酸酐水平在治疗中维持稳定并在治疗停止后三天内恢复到基线。

然而，已经证明该肌酸酐水平升高与肾损伤无关，只是由于该物质在肾小管水平(kidney tubular level)分泌降低。事实上，在健康受试者中的特别研究中，该升高显示与在小管水平肌酸酐分泌的抑制有关，且对肾小球过滤或肾血流没有影响。因此，决奈达隆不能被认为是肾毒性药物。肌酸酐小管分泌的降低还报道于其它药物，例如西咪替丁、甲氧苄啶或甚至胺碘酮(Br.J.Clin.Pharmac.，1993，36，125-127)。

当决奈达隆对接受其它可能干扰肾功能的治疗的患者进行合并处方(co-prescribed)治疗时，其对肌酸酐水平的该作用成为特别有关联的。这特别适用于治疗具有心血管疾病的患者如具有心力衰竭、冠心病和其它心血管风险因素的患者，且该患者接受ACE抑制剂和/或血管紧张素II受体拮抗剂和/或螺内酯或其它保钾利尿药的情况。事实上，已经知道该类活性成份对肾功能的不良反应。在通过决奈达隆和通过ACE抑制剂和/或血管紧张素II受体拮抗剂和/或保钾利尿药治疗的患者中，医生可能会误解肌酸酐水平的升高为ACE抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂或保钾利尿药的肾毒性的标志，导致对这些药物的不恰当停药。已经显示了这些治疗预防心力衰竭患者(PfefferMA等人，Effect of captoprII on mortality and morbidity in patients with leftventricular dysfunction after myocardial infarction.Results of the survival andventricular enlargement trial.The SAVE Investigators，N.Engl.J.Med.1992 Sep3；327(10)：669-77；Pitt B等人，The effect of spironolactone on morbidity andmortality in patients with severe heart faIIure.Randomized Aldactone EvaluationStudy Investigators，N.Engl.J.Med.1999；341：709-717；Pitt B等人，Eplerenone，a selective aldosterone blocker，in patients with left ventricular dysfunction aftermyocardial infarction.，N.Engl.J.Med.2003；348：1309-1321)和冠心病患者(Indications for ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardialinfarction：systematic overview of individual data from  100,000 patients inrandomized trials.ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group.Circulation 1998；97：2202-2212；Swedberg K等人，Effects of the earlyadministration of enalaphl on mortality in patients with acute myocardialinfarction.Results of the Cooperative New Scandinavian EnalaprII SurvivalStudy II(CONSENSUS II).，N.Engl.J.Med.1992；327：678-684；Dickstein K等人，Effects of losartan and captoprII on mortality and morbidity in high-riskpatients after acute myocardial infarction：the OPTIMAAL randomised trial.Optimal Trialin MyocardialInfarction with Angiotensin II Antagonist Losartan，Lancet 2002；360：752-760)的死亡，或预防事件，包括在心血管风险患者中的心血管病死亡(Yusuf S等人，Effects of an angiotensin-converting-enzymeinhibitor，ramiprII，on cardiovascular events in high-risk patients.The HeartOutcomes Prevention Evaluation Study Investigators.，N.Engl.J.Med.2000 Jan20；342(3)：145-53)。因此，不恰当地中断使用ACE抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂或保钾利尿药的治疗，将使这些患者的心血管发病率和死亡率升高。