[发明专利]熔融制粒法

说明书

发明领域

本发明涉及制备其中治疗化合物是喹啉化合物的固体口服剂型的方法。该方法特征在于应用挤压机的熔融制粒。所述固体口服剂型可用于治疗和预防增殖性疾病包括癌症。

发明背景

发明概述

本发明涉及药物制粒方法，该方法可转化药物活性成分的不需要的多晶型或不同物理形式的混合物成为期望的形式并确保仅有期望形式存在于药物产品中。对于4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐来讲，生产临床期望的无水形式倾向于含有较难溶的作为杂质的一水合物形式。然而，在140℃以上的温度，一水合物形式能完全且不可逆地转化成为无水形式。在本发明中，使用熔融制粒来提供高温以产生纯的无水形式的颗粒，而不论原料的组合物是一水合物或一水合物形式和无水形式的混合物。

发明详述

本发明涉及制备喹啉化合物特别是4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐的药物组合物尤其是固体口服剂型的方法。本发明方法以使用挤压机的熔融制粒为特征。

如文中所用，术语“药物组合物”指含有待给药至哺乳动物如人以预防、治疗或控制影响该哺乳动物的特定疾病或疾患的治疗化合物的混合物。

如文中所用，术语“药学上可接受的”涉及那些化合物、材料、组合物和/或剂型，它们在确定的医学判断范围内适合于与哺乳动物尤其是人类的组织接触，而没有过度的毒性、刺激作用、过敏反应和其它问题并发症，并具有合理的益处/风险比。

如文中所用，术语“治疗化合物”指任何具有治疗作用或药理学作用如抑制受体酪氨酸激酶并适合于以特别适于口服给药的组合物给药至哺乳动物如人的化合物、物质、药物、药剂或活性成分。如文中所用，“治疗化合物”包括US 6,774,237和WO 2006/127926中所述的喹啉化合物。优选的化合物是4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮，并具有式(I)的结构：

更优选的化合物是式(I)化合物的乳酸盐形式，即4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐。

WO 2006/127926提供了4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮的多晶型物和溶剂合物形式的信息。

本发明还涉及治疗US 6,774,237和WO 2006/127926中所述的对受体酪氨酸激酶的抑制响应的疾病的方法。所述方法包括但不限于抑制VEGFR2和FGFR3的活性，其包括将治疗有效量的治疗化合物给药至需要所述治疗的个体的步骤。

如文中所用，术语“制粒赋形剂”指任何能如下文进一步所述那样与治疗化合物一起用熔融制粒的药学上可接受的材料或物质。制粒赋形剂例如可以是聚合物或非聚合材料。

如文中所用，术语“聚合物”指本身或以组合形式具有不超过治疗化合物熔点(或熔距)的玻璃化转变温度、软化温度或熔融温度的聚合物或聚合物的混合物。玻璃化转变温度(“Tg”)是在该温度所述聚合物的性状从高度粘稠性状变成相对较低粘稠性状的温度。聚合物的类型包括但不限于水溶性的、水溶胀性的、水不溶的聚合物和它们的组合。

聚合物的示例包括但不限于：

N-乙烯基内酰胺的同聚物和共聚物，例如N-乙烯基吡咯烷酮的同聚物和共聚物(如聚乙烯吡咯烷酮)、N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物；

纤维素酯和纤维素醚(例如甲基纤维素和乙基纤维素)、羟基烷基纤维素(例如羟丙基纤维素)、羟基烷基烷基纤维素(例如羟丙基甲基纤维素)、邻苯二甲酸纤维素(例如醋酸邻苯二甲酸纤维素和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)和琥珀酸纤维素(例如琥珀酸羟丙基甲基纤维素或醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)；

高分子聚烯烃氧化物(polyalkylene oxides)，例如聚氧化乙烯和聚氧化丙烯及氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物；

聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯(例如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙基酯共聚物、聚(丙烯酸羟基烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羟基烷基酯))；

聚丙烯酰胺类；

醋酸乙烯酯聚合物，例如醋酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物、部分水解的聚醋酸乙烯酯；

聚乙烯醇；和