[发明专利]融合蛋白及其在利什曼病的诊断和治疗中的用途

说明书

对于相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2008年7月3日提交的美国临时专利申请第61/078,255号的优先权，其中通过引用该临时申请的全文将其并入本文。

关于序列表的声明

以文本形式代替纸质版本提供了本申请相关的序列表，并且该序列表在此通过引用并入本说明书。包含本序列表的文本文件的名称是480239_406PC_SEQUENCE_LISTING.txt。该文本文件为53KB，2009年7月2日创建，并且与本书明书同时通过EFS-Web电子提交。

背景

技术领域

本发明通常涉及由合成的嵌合基因构建体产生的融合蛋白及其在利什曼病的诊断和治疗中的用途，所述合成的嵌合基因构建体包含来自K26、K39和K9的序列。

相关领域的描述

利什曼原虫属(Leishmania)生物是巨噬细胞的细胞内原生动物寄生虫，其导致人和家畜中广泛范围的临床疾病，所述家畜主要是犬。在某些感染中，该寄生虫可处于潜伏很多年。在其他的情况中，宿主可以发展为多种形式的利什曼病中的一种。例如，该疾病可以是无症状的或可以表现为亚临床内脏利什曼病，所述亚临床内脏利什曼病的特征为不适、腹泻和间歇性肝肿大的轻微症状。患有亚临床或无症状疾病的患者通常具有低的抗体滴度，这使得该疾病难以用标准技术进行检测。可选择地，利什曼病可表现为皮肤疾病，该皮肤疾病是严重的但通常是自限的医学问题，或者利什曼病可表现为高度破坏性的不是自限的粘膜疾病。最终并且最严重的情况下，该疾病可表现为累及脾、肝和淋巴结的急性内脏感染，如果听任不治疗的话，该疾病通常是致死疾病。急性内脏利什曼病的症状包括肝脾肿大、发热、白细胞减少、贫血和丙种球蛋白过多。

该疾病的3种主要临床变种已知为：皮肤变种、粘膜皮肤变种和内脏变种。皮肤利什曼病可自身表现为白蛉叮咬部位的单一皮肤溃疡，感染后不久或数月后显现为弥散性损伤。粘膜皮肤综合征以皮肤形式发展，但数月或数年后进展为口、鼻或咽的损伤。皮肤和粘膜皮肤疾病的主要长期影响是瘢痕形成。内脏利什曼病具有3-6个月的潜伏期并且累及网状内皮系统。

内脏利什曼病的临床表现包括肝和脾的增大、发热、贫血和体重丢失。在缺乏治疗的情况下，有症状的内脏疾病通常以死亡结束。近些年来，HIV和引起内脏疾病的利什曼原虫属种的共存已经导致数百双重感染的个体的病例(Berman，J.D.，(1997)Clin.Infect.Dis.24：684)。在2000年，世界卫生组织最近估计利什曼病侵袭88个国家的人，3亿5千万人处于染上该疾病的风险并且每年约2百万新病例。该疾病的毁灭性的影响的实例为苏丹内脏利什曼病的最近流行，其夺去估计100,000人的生命(Seaman，J.，et al.(1996)Int.J.Epidemiol.25：862)。如海湾战争期间亲内脏利什曼病的爆发所证实的，该疾病频繁成为军事行动中的威胁(Magill，J.，et al.(1993)N Engl J Med 328：1383)。

在世界很多地区，利什曼病是严重的问题，包括巴西、中国、东非、印度和中东地区。该疾病在地中海地区还是地方性的，包括法国南部、意大利、希腊、西班牙、葡萄牙和北非。在过去的20年中，利什曼病的病例数显著增加并且现在世界各地存在数百万的该疾病的病例。每年诊断约2百万的新病例，25％的新病例是内脏利什曼病。然而，目前没有疫苗或可行的有效治疗。

利什曼病由利什曼原虫属的数个种引起。动质体目的这些单细胞生物与锥体虫有关，锥体虫是非洲的昏睡病和南美的查加斯病的成因生物。利什曼原虫属寄生虫通常以两种截然不同的方式存在，昆虫载体的能动的前鞭毛体和存在于哺乳动物宿主中的固定的无鞭毛体。前鞭毛体通过受感染的遍及世界热带和温带各处的白蛉的叮咬而被传播到人。当传递至哺乳动物宿主时，前鞭毛体感染网状内皮系统的巨噬细胞并转变为无鞭毛体。