[发明专利]用作AURORA激酶抑制剂的萘啶酮

说明书

技术领域

本发明涉及萘啶酮化合物及其作为药学活性药物的用途，这些化合物抑制蛋白激酶尤其是Aurora激酶，藉此抑制异常细胞增殖和生长。

发明背景

蛋白激酶代表一个大的蛋白质家族，在调节广泛的各种细胞过程起着中枢作用，维持对细胞功能的控制。这些激酶包括Akt、Axl、Aurora A、Aurora B、Aurora C、dyrk2、epha2、fgfr3、flt-3、vegfr3、igf1r、IKK2、JNK3、Vegfr2、MEK1、MET、P70s6K、Plk1、RSK1、Src、TrkA、Zap70、cKit、bRaf、EGFR、Jak2、PI3K、NPM-Alk、c-Ab1、BTK、FAK、PDGFR、TAK1、LimK、Flt3、Flt1、PDK1和Erk。对这些激酶的抑制已经成为一个重要的治疗标靶。

许多疾病都与由蛋白激酶介导的事件触发异常细胞反应相关。这些疾病包括癌症例如急性和慢性骨髓性白血病(AML和CML)、自身免疫疾病、炎症性疾病、心血管疾病、神经系统疾病、骨髓及外骨髓增殖性疾病、神经退化性疾病、过敏症和哮喘、阿尔茨海默病以及荷尔蒙相关性疾病。因此，医学化学领域已经进行了大量的研究，尝试寻找可以作为有效治疗药物的蛋白激酶抑制剂。

本发明的化合物是新颖的和具有高效的选择性Aurora激酶(A、B和C)竞争性抑制剂。保守的丝氨酸/苏氨酸激酶的Aurora家族在细胞分裂过程中发挥实质作用。这三个哺乳动物的旁系同源物在序列方面十分相似，但它们的定位、功能、底物和调节配偶体相差很大。

Aurora A在有丝分裂过程中主要与纺锤极相关，需要中心体分离和成熟(Sausville EA.Nat.Med.，(2004)10：234-235)。纺锤组装要求XKLP 2、TPX2的目标蛋白通过一种需要Ran-GTP的机制把Aurora A靶向纺锤极微管(Marumoto等人，Nature，(2005)5：42-50)。Aurora A也能促进卵母细胞成熟、极体挤出、纺锤定位以及在分裂中期I脱离而在减数分裂过程中发挥作用。通过磷酸化作用/去磷酸化和降解调节Aurora A。蛋白磷酸酯酶1负调节Aurora A，该相互作用由TPX2调节。

Aurora B是一种染色体过客蛋白质，在有丝分裂中发挥多种功能。内着丝粒蛋白(INCENP)和存活素(surviving)是过客复合物的两个组成成分，起着激酶靶向和调节因子的作用(Bishop JD and Shumacher JM.J.Biol.Chem.(2002)277：27577-27580)。Aurora B要求组蛋白H3磷酸化以及正常染色体定向、缩合和紧密。最近也发现，它对染色体双取向、动粒-微管相互作用以及纺锤组装关卡是必需的。Aurora B对于完成细胞分裂也是必不可少的。

对Aurora C激酶的认识更少，只知道它似乎在减数分裂的细胞中优先表达。在细胞循环过程中，Aurora激酶借助它们的结合配偶体-底物、INCENP、存活素和TPX2迁移到它们的亚细胞目标。这提供了额外的调节，对于有丝分裂事件的舞蹈术(choreography)是必要的。

Aurora激酶在某些癌症包括大肠癌、乳癌和其他实体瘤癌症中过度表达。编码AuroraA和B激酶的基因倾向在某些癌症中扩增，而编码Aurora C激酶的基因位于染色体区，经历重排和缺失。Aurora A与各种各样的恶性疾病相关联，包括原发性大肠癌、结肠直肠癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫颈癌、成神经细胞瘤和其他实体瘤癌症(Warner等人(2003)Molecular Cancer Therapeutics 2：589-95)。因为Aurora A和B激酶在人癌症中往往增多或者过度表达，使得它们成为有吸引力的治疗性干预标靶(Mountzios等人，Cancer Treatment Reviews(2008)34：175-82；Gautschi等人，Clin.Cancer Res.(2008)，14(6)：1639-48；Mortlock等人，Current Topics in Me二cinal Chemistry(2005)，5：807-21)。