[发明专利]眼表润滑的治疗性补充和富集

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2008年5月7日提交的美国临时申请No.61/051,112的优先权，其引入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及眼部润滑的处理(management)。具体地说，本发明涉及用于治疗与角膜和结膜表面受损的(compromised)润滑有关的疾病的药物组合物及使用其的方法。

背景技术

蛋白聚糖4(prg4)基因编码称作巨核细胞刺激因子(MSF)、润滑素(lubricin)和浅区蛋白(SZP)的高度糖基化的蛋白(1)。润滑素最初是从滑液中分离出来的并且证实在软骨-玻璃界面具有与滑液类似的体外润滑能力(2)。后来润滑素被鉴定为滑液成纤维细胞的产物(3)并且Jay等人还表明其在胶乳-玻璃界面具有边界润滑能力(3～9)。随后表明外显子6编码的940个氨基酸的大的粘蛋白样(mucin like)结构域内O连接的β(1-3)GalGalNAc寡糖(10)部分介导(mediate)这种边界润滑能力(8)。SZP最初定位在来自浅区的外植体软骨的表面处并从条件介质中分离出来(11)。SZP也被证实在软骨-玻璃界面具有润滑能力(12)。这些分子共同称作PRG4。还表明PRG4存在于滑膜(58)、腱(13)及半月板(14)的表面。此外，已表明PRG4在生理和病理生理浓度下均有助于对接(apposing)关节软骨表面的边界润滑(59)。

通过引起人的屈曲指-关节病-髋内翻-心包炎(CACP)疾病综合征的突变表明了prg4的功能重要性。CACP通过屈曲指、非炎性关节病和肥厚性滑膜炎，与髋内翻畸形、心包炎和胸腔积液显示(15)。而且，在无PRG4的小鼠中，观察到软骨退化和随后的关节失效(16)。因此，PRG4表达是健康滑液关节的必要组件。

PRG4是粘蛋白家族的成员，粘蛋白家族通常大量存在于上皮层上并提供许多功能，包括润滑和保护免受微生物的侵入(17)。粘蛋白的功能性质通常通过专门的糖基化模式和它们通过分子间二硫键形成多聚体的能力来确定(18)，而专门的糖基化模式和它们通过分子间二硫键形成多聚体的能力均在慢性病(例如囊性纤维化、哮喘)中改变(17)。从滑液分离的PRG4的生物化学表征(2、19)显示在O-糖基化中的分子异质性，这似乎影响润滑性质(8)。近来，已经表明来自牛滑液的PRG4除了单体形式之外还作为二硫键合的二聚体存在，如N端和C端两者处保守的富含半胱氨酸的结构域以及C端未配对的半胱氨酸所表明的(20)。

在组织例如滑液关节中，润滑的物理化学模式已经被分为流体膜或边界。实施润滑的模式取决于关节组织上的法向力和切向力、这些表面之间切向运动的相对速率以及载荷和运动两者的时间历史。摩擦系数μ提供定量量度，并定义为切向摩擦力与法向力之比。一种类型的流体介导的润滑模式是流体静力性的。在开始加载时和通常长时间的持续期间，由于组织的双相特性，软骨内的间质液被加压；液体也可能通过漏液机理(weeping mechanism)被迫进入关节面之间的凹凸部分。因此加压的间质液和截留的润滑剂池可明显有助于承受法向载荷而对剪切力的阻力很小，促使μ非常低。而且，在开始加载和/或运动时，发生挤压膜、流体动力和弹性流体动力类型的流体膜润滑，其中加压、运动和变形起到将粘性润滑剂从相对运动的两个表面之间的间隙中驱赶出来和/或驱使粘性润滑剂通过相对运动的两个表面之间的间隙的作用。

流体压力/膜与边界润滑发生的相关程度经典地取决于许多因素(31)。当润滑膜可在可以弹性变形的一致(conforming)滑动表面之间流动时，发生弹性流体动力润滑。压力、表面粗糙度和相对滑动速度决定何时完全流体润滑开始失效并且润滑进入新的机制。随着速度进一步下降，粘附到关节表面的润滑膜开始发挥作用并发生混合的润滑机制。如果速度再进一步下降，并仅保留由几个分子组成的超薄润滑剂层时，发生边界润滑。因此边界模式的润滑通过不随影响流体膜的形成的因素(例如相对滑动速度和轴向载荷)而变化的定常滑动期间的摩擦系数(相对运动的两个接触表面之间测得的摩擦力与所施加的法向力之比)来指示(35)。对于关节软骨而言，已经得出结论肯定会发生边界润滑，虽然由流体加压和其它机理进行补充(36～39)。