[发明专利]环状胺-1-甲酸酯衍生物及含有其的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及作为疼痛和炎症的治疗药有用的环状胺-1-甲酸酯衍生物，详细地说，涉及环上具有3，4-二取代苯甲基氨基甲酰基的环状胺-1-甲酸酯衍生物及含有其的药物组合物。

背景技术

现在，作为镇痛药主要使用吗啡等麻药性镇痛药和NSAIDs（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs）等非麻药性镇痛药。但是，麻药性镇痛药由于表现出耐性、依赖性或者其他严重的副作用，因而使用受到严格限制。另外，NSAIDs对于剧痛无效，而且长期给药存在上部消化道障碍或肝障碍发生频率高等问题。因此，非常期望有镇痛效果更高、副作用更少的镇痛药。而且，对于糖尿病性神经障碍痛、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、HIV-多发性神经障碍痛等神经因性疼痛（neuropathic pain），尚未找到非常令人满意的镇痛药，也期待开发对这些疼痛有效的治疗药。

已知辣椒碱（Capsaicin）；（E）-8-甲基-N-香草基（vanillyl）-6-壬烯酰胺在辣椒属植物的果汁中含有，不仅可以作为香辛料使用，而且具有镇痛作用和抗炎作用。另外，已知辣椒碱的几何异构体珠卡赛辛(Civamide)；（Z）-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺也具有镇痛作用。已知辣椒碱通过对初级传入感觉神经（一次求心性感覚神経）（主要是C纤维：辣椒碱敏感神经）存在的特殊受体特异性地发挥作用，表现出镇痛作用和抗炎症作用，但具有强烈的刺激性（疼痛）。近年来，该受体被克隆，并命名为辣椒素受体亚型1（VR1）［非专利文献1］。之后，该受体被分类于TRP（顺时受体电位，transient　receptor　potential）超家族中的TRPV，称为TRPV1［非专利文献2］。

TRPV1根据其氨基酸序列被认为是具有6次膜贯通区域的Ca^2＋透过性高的阳离子通道，不仅通过辣椒碱样化合物可以被活化，而且通过热或酸等的刺激也可以被活化，提示了参与各种病态下的疼痛的可能性。辣椒碱如果作用于初级传入感觉神经上的TRPV1时，该阳离子通道打开，膜去极化，发生物质P等神经肽的游离等，引起疼痛。这种疼痛刺激物质辣椒碱实际用于糖尿病性神经障碍或风湿性关节炎等的疼痛的治疗，被理解为是由于辣椒碱导致TRPV1阳离子通道持续打开，结果感觉神经对疼痛刺激不应答（脱敏感）［非专利文献3］。

因此，认为辣椒碱样化合物（TRPV1激动剂）可以基于与现有的镇痛药完全不同的药效机理（辣椒碱敏感感觉神经的脱敏感）表现出镇痛效果，非常期待其作为对现有的镇痛药不能充分发挥作用的以神经因性疼痛为首的风湿性关节炎或变形性关节炎等各种病症引起的疼痛的治疗药有效。

在美国，辣椒碱以霜剂的形态作为镇痛药销售。但是，该霜剂存在初期刺激痛强的问题。因此，作为对神经因性疼痛或风湿性关节炎或变形性关节炎等各种病症引起的疼痛的治疗药，特别希望开发具有辣椒碱样的药效机理，具有充分的镇痛效果且刺激性低的化合物。

另外，认为具有辣椒碱样的药效机理的化合物作为初级传入感觉神经（C纤维）参与的病症，即瘙痒症、过敏性和非过敏性的鼻炎、膀胱过度活动症、脑中风、过敏性肠综合症、哮喘?慢性闭塞性肺疾病等呼吸系统疾病、皮炎、粘膜炎、胃?十二指肠溃疡及炎症性肠综合症的治疗药也有用。

而且，有报道称辣椒碱可促进肾上腺素的分泌，显示抗肥胖作用［非专利文献4］，因此认为具有辣椒碱样药效机理的化合物作为肥胖的治疗药也有用。另外，有报道称用辣椒碱处置糖尿病大鼠，可改善胰岛素耐性［非专利文献5］，因此认为其作为糖尿病治疗药也有用。

非专利文献1：Nature，389，816(1997)

非专利文献2：Annu. Rev. Neurosci.，24，487(2001)

非专利文献3：Pharmacol. Rev.，51，159(1999)

非专利文献4：Pharmacol. Rev.，38，179(1986)

非专利文献5：Eur. J. Endocrinol.，153，963,(2005)。

发明内容

本发明的课题在于提供一种作为对神经因性疼痛或风湿性关节炎或变形性关节炎等各种病症引起的疼痛或炎症的治疗药或预防药有用的，具有充分的镇痛作用，且刺激性低的化合物。

本发明人不断进行悉心研究，结果发现环上具有3，4-二取代苯甲基氨基甲酰基的环状胺-1-甲酸酯衍生物，即下述式（I）表示的化合物具有强效的镇痛作用，且刺激性低，从而完成了本发明。也就是说，本发明提供以下的发明。

第1项：下述式（I）表示的化合物或其生理上允许的盐。